- Gli scienziati del Picower Institute for Learning and Memory del MIT potrebbero aver compiuto un passo significativo verso la lotta all’infiammazione, un aspetto particolarmente impegnativo della malattia di Alzheimer.
- Un nuovo studio rivela che una molecola chiamata A11 può smorzare l’infiammazione e migliorare la funzione cognitiva nelle cellule simili a quelle umane e nei modelli murini di Alzheimer.
- Prendendo di mira un fattore di trascrizione genico denominato PU.1 – noto per diventare iperattivo nella malattia di Alzheimer – l’A11 è in grado di inibire la capacità del gene di promuovere l’infiammazione nelle cellule immunitarie microgliali del cervello senza interferire con gli altri suoi ruoli cruciali nel corpo.
Questo studio preliminare, pubblicato nel Giornale di medicina sperimentalerivela che l’A11 riduce efficacemente l’infiammazione nelle cellule simili alla microglia umana e anche in diversi modelli murini di Alzheimer, migliorando notevolmente la funzione cognitiva nei topi.
Sebbene siano stati compiuti alcuni progressi nel trattamento della malattia di Alzheimer attraverso farmaci che abbassano i livelli di proteina beta-amiloide, altri problemi come l’infiammazione rimangono irrisolti.
La nuova molecola, nota come “A11”, mira a inibire un fattore di trascrizione genetica denominato PU.1.
PU.1 nella malattia di Alzheimer
Studi precedenti hanno indicato che nel contesto della malattia di Alzheimer, PU.1 diventa eccessivamente attivo nel promuovere l’infiammazione attraverso l’espressione genetica nelle cellule immunitarie della microglia del cervello.
Secondo le nuove scoperte, A11 riduce questa attività problematica di PU.1 arruolando altre proteine per sopprimere i geni infiammatori che PU.1 è coinvolto nell’attivazione.
Il gruppo di ricerca aveva precedentemente condotto studi che identificavano PU.1 come un fattore chiave nella regolazione dell’eccessiva infiammazione nella microglia nei modelli murini di Alzheimer.
Questa nuova ricerca è iniziata con esperimenti progettati per confermare ulteriormente il potenziale terapeutico del targeting PU.1. Per raggiungere questo obiettivo, gli scienziati hanno analizzato l’espressione genetica nelle cellule immunitarie provenienti da campioni di cervello di pazienti deceduti con Alzheimer e modelli murini, confrontandoli con controlli non affetti da Alzheimer.
Questi confronti hanno rivelato alterazioni significative nell’espressione genica microgliale dovute all’Alzheimer, con un aumento del legame di PU.1 ai bersagli genetici infiammatori che costituisce una parte notevole di questi cambiamenti.
Inoltre, il team ha dimostrato che la diminuzione dell’attività PU.1 in un modello murino di Alzheimer ha portato a riduzioni sia dell’infiammazione che della morte neuronale.
L’autore senior Dr. Li-Huei Tsai, professore Picower di neuroscienze al MIT e direttore del Picower Institute e della Aging Brain Initiative del MIT, ha parlato a Medical News Today, affermando che “abbiamo eseguito uno screening di piccole molecole contro un fattore, PU.1, che attiva i geni coinvolti nella risposta infiammatoria”.
“Una maggiore attività di questo fattore aumenta il rischio di sviluppare la demenza di Alzheimer. Abbiamo dimostrato che il nostro prodotto più efficace, l’A11, ha ridotto la neuroinfiammazione e la patologia correlata all’Alzheimer in diversi modelli murini di Alzheimer e ha migliorato la loro funzione cognitiva”, ha spiegato il dottor Tsai.
Trovare il miglior candidato contro PU.1
In questa ricerca, il team ha cercato di affrontare l’infiammazione associata all’Alzheimer modulata dalla proteina PU.1, che è cruciale per molti processi fisiologici.
Puntare direttamente su PU.1 non è fattibile a causa del suo ruolo nelle normali funzioni corporee.
Pertanto, il team ha esaminato oltre 58.000 composti chimici per trovare quelli in grado di mitigare l’infiammazione guidata da PU.1 nell’Alzheimer senza influenzare i livelli di PU.1.
Dopo test rigorosi, sono stati identificati sei composti candidati, di cui l’A11 è il più efficace.
“Questo studio ha dimostrato che l’identificazione di farmaci contro PU.1 potrebbe essere un approccio praticabile per il trattamento delle malattie neuroinfiammatorie, incluso il morbo di Alzheimer”.
Dottor Li-Huei Tsai
Molecola sperimentale ha migliorato la memoria nei topi
L’A11 è stato ulteriormente valutato in modelli cellulari che imitano le cellule immunitarie del cervello umano, ottenuti da cellule staminali derivate dal paziente.
L’A11 ha ridotto significativamente l’infiammazione cellulare e i marcatori di stress, facendo sì che le cellule si comportino più come quelle sane.
L’A11 agisce “spostando” il ruolo di PU.1 da “attivatore” genetico a “silenziatore”, offrendo una nuova strada per controllare la neuroinfiammazione nell’Alzheimer.
Il gruppo di ricerca ha esteso lo studio sull’efficacia dell’A11 a modelli murini con sintomi simili all’Alzheimer. Inizialmente, gli studi di farmacocinetica hanno confermato la penetranza e la ritenzione cerebrale favorevoli di A11, un fattore critico per le terapie mirate al sistema nervoso centrale.
Sono stati studiati tre modelli murini che rappresentano diverse patologie associate all’Alzheimer.
È incoraggiante che il trattamento con A11 abbia portato a una riduzione della neuroinfiammazione, a una diminuzione della morte neuronale e abbia persino mostrato cambiamenti positivi nelle regioni cerebrali legate alla memoria.
Per valutare la funzione cognitiva, i topi sono stati sottoposti a test di memoria basati su labirinti.
I topi trattati con A11 hanno sovraperformato significativamente il gruppo di controllo in compiti come l’individuazione di una piattaforma nascosta nell’acqua, suggerendo capacità di apprendimento e memoria migliorate.
Perché A11 è così promettente?
Lo ha detto il dottor J. Wes Ulm, non coinvolto in questa ricerca MNT che questo studio “rappresenta una scoperta preliminare, anche se intrigante, riguardante un approccio terapeutico potenzialmente innovativo per prevenire e mitigare l’insorgenza della malattia di Alzheimer, insieme ad altre forme di demenza e malattie neurologiche”.
“La fisiopatologia della demenza (catena di eventi che portano a una malattia diagnosticabile) è multifattoriale, ma è stato scoperto che la neuroinfiammazione – cioè i processi infiammatori che colpiscono i neuroni e le loro cellule di supporto, chiamate glia – è associata frequentemente a una presentazione della malattia più precoce e più pronunciata”. .”
– Dottor J. Wes Ulm
Il dottor Ulm ha aggiunto che “diversi percorsi cellulari sono stati correlati con una maggiore incidenza ed estensione della neuroinfiammazione, incluso uno che coinvolge una proteina chiamata PU.1”.
Il dottor Ulm ha spiegato che queste “proteine agiscono come cosiddetti fattori di trascrizione, nel senso che aiutano ad attivare la serie di passaggi molecolari nel nucleo di una cellula attraverso i quali un gene – un segmento di DNA che codifica per una specifica proteina o famiglia di proteine – viene espresso per fare una trascrizione (copia) di se stesso attraverso un’altra molecola correlata, chiamata RNA messaggero (mRNA).”
“Questa trascrizione dell’mRNA viene poi tradotta in una proteina che svolge funzioni cellulari, e si scopre che nei topi con una maggiore propensione allo sviluppo di malattie neurodegenerative, PU.1 ha un’elevata propensione a legarsi e attivare bersagli sul DNA”, ha affermato il dott. Ulm ha detto.
“I ricercatori qui sono riusciti a trovare una molecola antagonista, chiamata A11, che aiuta a contrastare l’attività PU.1 e sembra ridurre l’insorgenza della malattia”, ha osservato.
Potenziali implicazioni per i pazienti
Il dottor Ulm ha spiegato come la demenza continui a essere tra le malattie più difficili da gestire, causando un notevole carico emotivo e fisico sulle persone colpite, così come sulle loro famiglie e coloro che si prendono cura di loro.
Ciò è evidente in parametri come il numero di anni di vita corretti per disabilità (DALY) persi ogni anno che muore di demenza negli Stati Uniti.
Sebbene negli ultimi anni si sia registrato un leggero calo nel tasso di nuovi casi di demenza – anche tenendo conto del recente calo dell’aspettativa di vita negli Stati Uniti – la malattia rimane una condizione medica costosa e complessa con opzioni terapeutiche limitate per alterare o migliorare la sua progressione. .
Il dottor Ulm ha concluso che “se ulteriori ricerche confermassero i risultati accertati in questo rapporto, potrebbero aprire la possibilità di trattamento attraverso una nuova classe di candidati terapeutici che, da soli o in combinazione con altri farmaci e interventi, potrebbero aiutare a migliorare qualità della vita e ridurre l’insorgenza precoce e la gravità della demenza e delle classi di malattie correlate”.
