- Un nuovo studio mette in discussione il concetto secondo cui gli aggregati proteici nel cervello sono la causa diretta della morte cellulare nelle malattie neurodegenerative.
- I ricercatori hanno notato che il colpevole è l’incapacità del corpo di disattivare la risposta allo stress nelle cellule cerebrali.
- I risultati evidenziano il potenziale dell’utilizzo di determinati farmaci per disattivare la risposta allo stress del cervello e mantenere l’attività di un complesso proteico recentemente identificato, SIFI.
- Le nuove conoscenze spostano l’attenzione dal prendere di mira gli aggregati proteici alla gestione del meccanismo di risposta allo stress e introducono il potenziale per nuove strategie di trattamento.
Molte condizioni neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD), sono state collegate all’accumulo di aggregati proteici nel cervello, portando i ricercatori a credere che questi aggregati proteici siano responsabili della morte delle cellule cerebrali.
Di conseguenza, gli sforzi per trovare trattamenti incentrati sulla dissoluzione ed eliminazione di queste formazioni proteiche sono stati in gran parte infruttuosi.
Ma ora, una nuova ricerca pubblicata in
Gli autori dello studio propongono che il fattore letale per le cellule cerebrali non siano gli aggregati proteici stessi, ma l’incapacità del corpo di disattivare la risposta allo stress in queste cellule e di mantenere l’attività di un complesso proteico recentemente identificato noto come SIFI.
Il loro studio dimostra che la somministrazione di un farmaco in grado di fermare questa risposta allo stress può salvare le cellule colpite da una condizione neurodegenerativa nota come demenza a esordio precoce.
Il ricercatore capo Michael Rapé, PhD, professore e capo della Divisione di Terapia Molecolare, Dr. K. Peter Hirth, Cattedra di Biologia del Cancro presso l’UC Berkeley, ha affermato che questa scoperta apre potenziali nuovi modi per trattare le malattie neurodegenerative. Ha spiegato che in alcune malattie troviamo grumi di proteine, noti come aggregati, all’interno delle cellule.
Ha raccontato il Prof. Rapé Notizie mediche oggi la nuova ricerca evidenzia come “una serie di malattie neurodegenerative sono collegate attraverso la loro persistente attivazione di un percorso di risposta allo stress (la risposta allo stress cellulare ai difetti di importazione mitocondriale)”.
“La risposta allo stress è normalmente disattivata da un fattore dedicato – il primo esempio di ‘silenziamento della risposta allo stress’ – e le mutazioni in questo fattore causano demenza ad esordio precoce.”
— Prof. Michael Rapé, autore principale dello studio
Come gli aggregati proteici influenzano la risposta allo stress
Normalmente, le cellule possono disattivare la loro risposta allo stress quando non è più necessaria “distorcendo il fattore di silenziamento (SIFI) dai suoi obiettivi di risposta allo stress”, ha affermato il prof. Rapé.
Tuttavia, in queste malattie, gli aggregati impediscono al complesso proteico SIFI di svolgere il proprio lavoro, il che significa che la risposta allo stress della cellula rimane attiva quando non dovrebbe.
La ricerca ha dimostrato che possiamo aiutare le cellule colpite da questi aggregati, come quelle osservate nella demenza a esordio precoce, utilizzando farmaci per ripristinare il normale processo di disattivazione della risposta allo stress.
Questi trattamenti funzionano anche senza rimuovere gli inerti.
Questa scoperta è cruciale perché suggerisce che il vero pericolo derivante da questi aggregati non sono gli aggregati stessi, ma il modo in cui mantengono attiva la risposta allo stress.
Mantenere costantemente attiva la risposta allo stress può danneggiare le cellule, il che potrebbe essere un fattore chiave nel modo in cui queste malattie progrediscono.
Il dottor David Merrill, PhD, psichiatra adulto e geriatrico certificato e direttore del Pacific Brain Health Center del Pacific Neuroscience Institute a Santa Monica, California, non coinvolto in questa ricerca, ha detto MNT che questa ricerca “rappresenta un nuovo modo promettente per trattare malattie neurodegenerative altrimenti incurabili”.
“Disattivare la risposta allo stress nelle cellule che altrimenti avrebbero perso tale capacità è un approccio utile da studiare”, ha spiegato il dottor Merrill.
La risposta attivata allo stress porta alla morte cellulare
Le malattie che potrebbero trarre beneficio da questa scoperta includono condizioni genetiche che portano all’atassia, che è caratterizzata da una perdita di controllo muscolare, nonché alla demenza a esordio precoce.
La ricerca evidenzia anche che altri disturbi neurodegenerativi, come la sindrome di Mohr-Tranebjærg, l’atassia infantile e la sindrome di Leigh, mostrano risposte allo stress iperattivo simili e condividono sintomi con la demenza ad esordio precoce studiata.
Il gruppo di ricerca aveva precedentemente creduto che gli aggregati proteici fossero direttamente letali per i neuroni, forse danneggiando le strutture cellulari interne.
Tuttavia, le loro nuove intuizioni rivelano che questi aggregati in realtà bloccano l’arresto di una risposta allo stress che le cellule inizialmente attivano per gestire le proteine malfunzionanti.
L’attivazione perpetua di questa risposta allo stress è ciò che porta alla morte cellulare.
Il team suggerisce che questo meccanismo potrebbe essere rilevante anche per le malattie più diffuse che presentano un’aggregazione proteica diffusa, come il morbo di Alzheimer e la demenza frontotemporale, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per esplorare l’impatto della segnalazione dello stress in queste condizioni.
Silenziare la risposta allo stress
Nuove strategie di trattamento potrebbero eventualmente coinvolgere “composti che disattivano la chinasi di risposta allo stress (HRI)”, ha spiegato il prof. Rapé.
Tuttavia, “il modo migliore per trattare la malattia neurodegenerativa sarebbe limitare l’aggregazione e silenziare allo stesso tempo la segnalazione della risposta allo stress, ricordando la terapia combinata ora in uso in oncologia”, ha aggiunto l’autore dello studio.
Sono necessarie ulteriori ricerche, ha spiegato il dottor Merrill. “Abbiamo bisogno di finanziamenti robusti e di un rapido sviluppo di sperimentazioni cliniche mirate a meccanismi come quello scoperto in questo lavoro”, ha osservato.
“C’è ancora molto lavoro da fare, ma il silenziamento della risposta allo stress potrebbe rivelarsi un modo prezioso per rallentare o fermare [the] progressione di alcune malattie neurodegenerative”, ha concluso il dottor Merrill.
