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Melanoma: il batterio probiotico può influenzare la risposta all’immunoterapia

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barattoli di diversi alimenti secchi
Uno studio sui topi rivela perché alcuni cambiamenti nella dieta possono aiutare a migliorare le risposte immunoterapiche contro i tumori del melanoma. Credito immagine: d3sign/Getty Images.
  • C’è un crescente interesse tra i malati di cancro nell’uso dei probiotici per migliorare la loro salute, ma non è ancora chiaro come i microbi intestinali alterino le risposte all’immunoterapia del cancro.
  • Ora, i ricercatori hanno dimostrato che, nei modelli murini, il batterio probiotico, o batterio “buono”, Lactobacillus reuteri viaggia verso i tumori del melanoma, dove promuove l’immunità antitumorale e facilita l’immunoterapia del cancro rilasciando indolo-3-aldeide (I3A).
  • Hanno anche scoperto che i pazienti con melanoma avanzato che hanno risposto all’immunoterapia avevano livelli di I3A più elevati rispetto ai pazienti non responsivi.
  • Sono necessari ulteriori studi, ma i ricercatori sperano che questi risultati aprano la strada alla terapia del cancro basata sulla dieta e sui probiotici.

Negli ultimi anni, ci sono stati notevoli progressi nel campo dell’immunoterapia del cancro. Questa potente strategia di trattamento del cancro funziona sfruttando il sistema immunitario di una persona per riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Attualmente, immunoterapia non funziona per tutti. In alcuni pazienti, i tumori si riducono o addirittura scompaiono, mentre altre persone non rispondono all’immunoterapia.

Gli scienziati stanno cercando di capire perché persone diverse hanno risposte diverse a questa forma di trattamento del cancro.

L’intestino e l’immunoterapia

Un fattore che può essere responsabile della diversa risposta all’immunoterapia è il microbioma intestinale – o la moltitudine di microbi presenti nell’intestino – che gli scienziati ritengono possano svolgere un ruolo nel corpo risposta immunitaria antitumorale.

I ricercatori hanno scoperto che alcuni batteri intestinali possono modificare l’attività delle cellule immunitarie, mentre altri possono alterare l’efficacia o la tossicità di alcuni farmaci.

Il microbioma intestinale varia notevolmente da persona a persona. Anche se i singoli esseri umani sono identici tra loro per circa il 99,9% in termini di DNA, possono esserlo 80–90% diversi l’uno dall’altro in termini di microbioma intestinale.

Il microbioma intestinale può esserlo alterato consumando probiotici, che si trovano nello yogurt, in altri alimenti fermentati e negli integratori alimentari.

Ora, un nuovo studio dell’Università di Pittsburgh, in Pennsylvania, ha studiato l’effetto dei probiotici sulla risposta all’immunoterapia del melanoma. I suoi risultati appaiono nella rivista Cellula.

Il dottor Marlies Meisel, autore senior dello studio e assistente professore presso il Dipartimento di Immunologia dell’Università di Pittsburgh, ha detto Notizie mediche oggi:

“I malati di cancro, compresi quelli sottoposti a terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), consumano sempre più batteri probiotici. È stato scoperto che i probiotici influenzano le risposte alla terapia con ICI nel melanoma. Tuttavia, i meccanismi di come i probiotici intestinali modellano l’immunità tumorale sistemica e quindi modulano l’efficacia dell’ICI rimangono poco conosciuti. Pertanto, abbiamo deciso di testare il ruolo di quattro batteri probiotici comunemente usati, tra cui Lactobacillus reuteri.”

Cosa sono gli inibitori del checkpoint immunitario?

Molti tumori impediscono alle cellule immunitarie del corpo di attaccare e uccidere i tumori.

Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’uso di ipilimumab per il trattamento del melanoma metastatico avanzato.

Ipilimumab è stato il primo di una classe di farmaci noti come inibitori del checkpoint immunitario (ICI)che aiutano il sistema immunitario a combattere il cancro rimuovendo i “freni” che le cellule tumorali mettono sulle difese naturali dell’organismo.

Gli ICI funzionano bloccando alcune proteine, come CTLA-4, PD-1 e PD-L1, che possono fermare le cellule T del corpo che uccidono il cancro. Bloccando queste proteine, gli ICI aiutano le cellule T ad attaccare e distruggere le cellule tumorali.

Gli ICI hanno mostrato risultati promettenti in vari tipi di cancro.

Quali batteri possono sopprimere i tumori?

Per capire come i probiotici alterano l’efficacia dell’ICI, i ricercatori di Pittsburgh hanno dovuto prima identificare i batteri intestinali in grado di sopprimere la crescita tumorale.

I ricercatori hanno somministrato per via orale quattro tipi di batteri commensali, o “buoni”, ai topi con melanoma: Bifidobacterium longum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus johnsoniiE Escherichia coli.

Hanno scelto questi batteri perché sono spesso usati come probiotici e si trovano in grandi quantità nel microbioma intestinale dei pazienti con melanoma che rispondono bene al trattamento con ICI.

I ricercatori hanno scoperto che dare topi B. lungo, Escherichia coliO L.reuteri su base giornaliera, a partire dal giorno successivo all’impianto delle cellule tumorali sottocutanee B16-F0, ha effettivamente rallentato la crescita del melanoma e aumentato i tassi di sopravvivenza.

L. johnsonii non ha avuto lo stesso effetto.

L.reuteri era il più efficace nella soppressione dei tumori rispetto agli altri due batteri e al gruppo di controllo.

Il passo successivo è stato quello di indagare il meccanismo con cui L.reuteri limita la crescita del melanoma.

Come L.reuteri può aiutare l’immunoterapia

I ricercatori lo hanno scoperto L.reuteri viaggia verso, colonizza e persiste all’interno dei tumori del melanoma.

Al tumore, L.reuteri metabolizza il triptofano alimentare, un amminoacido essenziale presente nelle proteine ​​di alimenti di origine vegetale e animale, in indolo-3-aldeide (I3A).

I3A attiva il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) all’interno delle cellule T CD8, che induce la produzione di interferone-gamma da parte di queste cellule.

Interferone-gamma uccide le cellule tumorali, direttamente o indirettamente, il che di conseguenza migliora l’efficacia dell’immunoterapia del cancro con ICI.

I risultati si applicano agli esseri umani?

I ricercatori hanno quindi esaminato il significato clinico dei risultati del loro modello murino in un gruppo di pazienti con melanoma avanzato che hanno avuto una risposta positiva o negativa alla terapia con ICI.

“Incredibilmente abbiamo scoperto che i pazienti con melanoma che hanno risposto all’ICI avevano livelli elevati di I3A rispetto ai pazienti che non hanno risposto”, ci ha detto il dott. Meisel.

“Livelli più elevati di I3A prima del trattamento erano anche associati a una migliore possibilità di sopravvivenza”, ha aggiunto.

Studi multipli, risultati variabili

Un altro studio sul modello murino di melanoma pubblicato nel marzo 2023 ha anche mostrato una correlazione positiva tra il microbioma intestinale e l’efficacia dell’immunoterapia contro il cancro.

Le conclusioni di quello studio sono state che il trattamento con ICI porta all’infiammazione del tratto digerente, che consente la migrazione dei batteri dall’intestino ai linfonodi vicini ai tumori, dove attivano le cellule immunitarie.

Tuttavia, un studio su modelli murini di cancro al pancreas pubblicato nel 2022 ha prodotto risultati opposti, concludendo che i batteri probiotici nell’intestino potrebbero minare l’immunità nel cancro del pancreas.

Quali sono i prossimi passi della ricerca?

Il dottor Meisel ha detto MNT che il loro studio “fornisce il fondamento logico per valutare l’effetto antitumorale di questa nuova strategia terapeutica combinatoria dietetica e probiotica negli studi clinici su pazienti oncologici”.

Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare, in primo luogo, quanti diversi tipi di batteri che rilasciano ligando AhR derivati ​​​​dal triptofano utilizzano questo meccanismo e, in secondo luogo, se una dieta ricca di triptofano porta a più batteri che producono ligandi AhR e una migliore risposta immunitaria nel CD8 cellule T.

Gli autori dello studio vorrebbero anche andare avanti e indagare su quanto l’attivazione esogena, esterna, rispetto a quella endogena o interna dell’AhR influenzi l’immunità del tumore nel melanoma e se l’I3A possa aiutare i pazienti con altri tipi di tumori resistenti all’ICI.