- I ricercatori dell’Università di Auckland in Nuova Zelanda riferiscono che nei ratti maschi con insufficienza cardiaca, il corpo carotideo (un organo sensibile all’ossigeno) produceva improvvise esplosioni di attività nervosa che erano collegate a problemi respiratori.
- Hanno anche scoperto che il recettore P2X3 ha svolto un ruolo nella produzione di queste esplosioni di attività nervosa.
- Quando i ricercatori hanno bloccato il recettore usando un farmaco, le raffiche di attività nervosa si sono interrotte e la respirazione e la funzione cardiaca sono migliorate.
L’insufficienza cardiaca è una condizione in cui il muscolo del cuore viene ferito da qualcosa come un attacco di cuore o ipertensione e perde gradualmente la sua capacità di pompare abbastanza sangue per soddisfare i bisogni del corpo.
Ciò porta alla ritenzione di liquidi extra nel corpo, o “congestione”.
Secondo la Heart Failure Society of America, l’insufficienza cardiaca colpisce oltre 6 milioni di persone negli Stati Uniti di età superiore ai 20 anni. Rappresenta inoltre oltre l’8% di tutti i decessi per malattie cardiache nel paese.
Sebbene attualmente non esista una cura per l’insufficienza cardiaca, la ricerca ha contribuito a una migliore comprensione della condizione.
Uno di questi chemocettori periferici è il
Julian FR Paton, PhD, professore di fisiologia traslazionale presso l’Università di Auckland (Waipapa Taumata Rau), Nuova Zelanda, ha spiegato a Notizie mediche oggi che questi segnali nervosi simpatici “sono buoni quando è necessario accelerare la frequenza cardiaca e sfuggire a una situazione minacciosa, ma sono deleteri nell’insufficienza cardiaca, riducono il flusso sanguigno al cuore e ispessiscono e irrigidiscono il muscolo cardiaco, [thus] peggiorando le sue prestazioni come pompa”.
I ricercatori hanno scoperto che l’ablazione o la rimozione dei corpi carotidei può migliorare la funzione cardiaca e la sopravvivenza
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Un ruolo cruciale nello scompenso cardiaco
I ricercatori hanno indotto insufficienza cardiaca in ratti Wistar maschi giovani (4 settimane di età).
Hanno quindi esaminato i neuroni petrosi nei ratti con insufficienza cardiaca e in altri ratti. Un neurone petroso è un tipo di cellula nervosa che funge da “filo” tra il corpo carotideo e il sistema nervoso centrale.
I ricercatori hanno riferito che questi neuroni avevano più recettori P2X3 nei ratti con insufficienza cardiaca che nei ratti senza insufficienza cardiaca.
Hanno anche osservato scoppi spontanei di attività nervosa nel nervo del seno carotideo associati a problemi respiratori e aumento della frequenza cardiaca.
Sulla base delle loro osservazioni, i ricercatori hanno dedotto che queste esplosioni di attività nervosa si sono verificate quando il corpo carotideo ha rilasciato il trasmettitore chimico adenosina trifosfato, che poi ha agito sui recettori P2X3.
Poiché “il recettore P2X3 [is] sovraespresso e altamente attivato nell’insufficienza cardiaca, e stimola la produzione di attività simpatica”, il team di Paton ha concluso che potrebbe essere “un nuovo bersaglio farmacologico”.
Alleviare l’insufficienza cardiaca e l’apnea notturna
I ricercatori hanno somministrato ai topi un farmaco chiamato AF-130, che blocca i recettori P2X3 e ferma le raffiche di attività nervosa.
Prima del trattamento, i ratti con insufficienza cardiaca presentavano schemi respiratori veloci e irregolari e soffrivano di apnea (il che significa che a volte smettevano del tutto di respirare). Il trattamento con AF-130 ha ripristinato i normali schemi respiratori nei ratti con insufficienza cardiaca e ha ridotto il numero di episodi di apnea.
L’AF-130 ha anche migliorato la funzione cardiaca nei ratti con insufficienza cardiaca. Rispetto ai ratti che non hanno ricevuto il farmaco, i ratti che hanno ricevuto il farmaco avevano una frazione di eiezione più elevata, una gittata sistolica più elevata, una ridotta ipertrofia cardiaca (ispessimento del muscolo cardiaco) e un ridotto edema polmonare (eccesso di liquido nei polmoni). Inoltre, il trattamento AF-130 ha ridotto i livelli di una proteina chiamata peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B, che è un marker di insufficienza cardiaca.
I ricercatori hanno anche osservato che, nei ratti con insufficienza cardiaca, c’era un aumento delle cellule natural killer (un tipo di cellula immunitaria) con la progressione dell’insufficienza cardiaca. Il trattamento con AF-130 ha impedito questo aumento.
L’AF-130 ha anche ridotto i livelli della citochina infiammatoria interleuchina (IL)-1β, suggerendo che il farmaco ha il potenziale per ridurre l’infiammazione.
I ricercatori hanno riferito che l’AF-130 riduce i livelli di attività simpatica, il che migliora la contrattilità del muscolo cardiaco.
Paton ha notato che riduce anche l’infiammazione, che migliora anche la contrattilità del muscolo cardiaco e il flusso sanguigno al cuore.
Inoltre, ha detto che interrompe l’instabilità respiratoria, che può ridurre i livelli di ossigeno nel cuore e accelera la progressione dell’insufficienza cardiaca.
L’AF-130 sarà utilizzato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in futuro?
Quando gli è stato chiesto se anticipa che l’AF-130 cambierà il modo in cui viene trattata l’insufficienza cardiaca, Paton ha risposto che: “Dopo il prossimo processo, crediamo che fornirà una nuova arma aggiuntiva e tanto necessaria nell’arsenale per curare l’insufficienza cardiaca. Attacca un meccanismo che peggiora l’insufficienza cardiaca che i farmaci attuali non trattano.
Data la sua capacità di prevenire sia la progressione dell’insufficienza cardiaca che dell’apnea notturna, Paton ha affermato che l’AF-130 “migliorerà la tolleranza all’esercizio e ridurrà la mancanza di respiro”.
Il dottor Douglas L. Mann, professore di cardiologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, che non è stato coinvolto nello studio, ha affermato che “lo studio è ben fatto” e “i risultati hanno senso”.
Tuttavia, ha detto Notizie mediche oggi che “c’è molto lavoro da fare prima che questo concetto possa essere avanzato negli studi clinici per [heart failure].”
“La più grande limitazione è che gli autori non hanno utilizzato una coorte di ratti che hanno ricevuto beta-bloccanti (pilastro della terapia HF e post-IM [myocardial infarction] gestione) e confrontarlo con il solo antagonista P2X3 e un antagonista P2X3 + beta-bloccante”, ha detto Mann. “Può darsi che i beta-bloccanti ottengano lo stesso risultato attraverso un meccanismo diverso, nel qual caso gli antagonisti P2X3 sarebbero ridondanti e non si evolverebbero mai come terapia”.
Affinché l’AF-130 diventi una nuova terapia per l’insufficienza cardiaca, dovrebbe funzionare meglio dei beta-bloccanti, ha spiegato Mann.
Tassos Lymperopoulos, PhD, professore associato di farmacologia presso la Nova Southeastern University in Florida, anch’egli non coinvolto nello studio, ha detto Notizie mediche oggi che resta da vedere se i risultati nei ratti si tradurranno in insufficienza cardiaca negli esseri umani, ma si chiedeva se l’AF-130 potesse potenzialmente essere superiore ai beta-bloccanti.
“Se i benefici del farmaco riportati nello studio si mantengono negli esseri umani, allora il farmaco potrebbe avere un enorme potenziale nel trattamento dell’insufficienza cardiaca umana, poiché può proteggere il cuore dall’eccessiva stimolazione del sistema nervoso simpatico ma, a differenza dei beta-bloccanti e altri farmaci attualmente utilizzati per l’insufficienza cardiaca cronica negli esseri umani, possono anche stimolare la respirazione allo stesso tempo”, ha spiegato. “I beta-bloccanti riducono la respirazione e possono aumentare il rischio di contrazione o addirittura chiusura dei polmoni (ecco perché sono controindicati nell’asma e nella BPCO).
“Poiché l’infiammazione sistemica diminuisce con l’AF-130 e il profilo delle citochine del farmaco sembra favorevole, sarebbe interessante vedere se il farmaco ha anche effetti anti-aterosclerotici”, ha aggiunto Lymperopoulos. “In tal caso, il suo valore terapeutico nel trattamento dell’insufficienza cardiaca post-infarto aumenterà in modo esponenziale”, ha affermato.
Sia Mann che Lymperopoulos hanno notato che l’AF-130 potrebbe avere effetti in altri tessuti al di fuori del cuore dove sono presenti i recettori P2X3.
Ciò potrebbe aver “contribuito ai miglioramenti osservati negli animali” secondo Lymperopoulos.
Mann ha commentato che questi “effetti collaterali che limitano la dose potrebbero essere un problema negli studi clinici”.
