La copertura di alto profilo dell’uso off-label di Ozempic, un agonista del GLP-1, per la perdita di peso, ha fatto sì che il farmaco per il diabete di tipo 2 abbia ricevuto molta cattiva stampa. Man mano che vengono pubblicati ulteriori studi sull’impatto a lungo termine di questo gruppo di farmaci, stanno emergendo altri potenziali benefici del farmaco.
I farmaci agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) sono stati prescritti per le persone con diabete di tipo 2 e obesità per quasi 20 anni, come lo erano
Da allora, sono emersi numerosi studi a lungo termine che valutano sia i loro benefici che i loro rischi, insieme ad alcuni risultati che suggeriscono il potenziale per ulteriori usi.
Quando la glicemia aumenta, il glucagone si lega a un recettore specifico sulla superficie delle cellule beta del pancreas, inducendole a rilasciare insulina per convertire lo zucchero nel sangue e immagazzinare il glucosio in eccesso in glicogeno.
Il diabete di tipo 2 si verifica quando una persona non può creare abbastanza insulina per il funzionamento del corpo o le sue cellule non sono sensibili all’insulina, il che significa che ne hanno bisogno di più del normale.
Questo stesso recettore sulle cellule beta pancreatiche è legato a un altro ormone chiamato peptide simile al glucagone. Il peptide simile al glucagone viene rilasciato dall’intestino entro pochi minuti dal consumo di cibo.
I ricercatori inizialmente pensavano che questo ormone influenzasse solo il rilascio di insulina, ma ulteriori ricerche hanno dimostrato che la sua presenza aumentava l’assorbimento di glucosio e la sintesi di glicogeno nelle cellule, ritardava lo svuotamento gastrico e aumentava la sensazione di pienezza dopo aver mangiato. I livelli di glucagone sono più bassi in presenza di peptide simile al glucagone.
Cosa sono i farmaci ipoglicemizzanti?
Gli agonisti del GLP-1 sono farmaci sviluppati per agire in modo analogo al peptide simile al glucagone, legandosi allo stesso recettore sulle cellule beta pancreatiche aumentano il rilascio di insulina.
Questo migliora il metabolismo del glucosio e quindi i livelli di glucosio nel sangue nelle persone con diabete di tipo 2.
Questi farmaci sono presi come iniezioni e includono:
- semaglutide, noto come Ozempic
- dulaglutide, noto come Trulicity
- lixisenatide, noto come Lixumia
- liraglutide, noto come Victoza
- exenatide, noto come Bydureon e Byetta.
I recettori del GLP-1 sono presenti anche nell’ipotalamo, una regione del cervello coinvolta nella regolazione dell’assunzione di cibo e del bilancio energetico, e l’attivazione di questi recettori può ridurre l’apporto calorico portando alla perdita di peso.
La perdita di peso ottenuta utilizzando il farmaco migliora ulteriormente i risultati per le persone con diabete di tipo 2, il che significa che questo è un effetto collaterale desiderabile per questo gruppo di pazienti.
Tuttavia, il farmaco non è attualmente autorizzato per il trattamento dell’obesità dalla FDA negli Stati Uniti, ma a volte viene prescritto
Inoltre,
Tali versioni alterate del farmaco, note come semaglutide composto, “potrebbero non contenere lo stesso principio attivo dei prodotti semaglutide approvati dalla FDA” e “non hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci”, afferma l’avvertimento ufficiale, e le persone dovrebbero evitare l’acquisto di questi composti.
Obesità e rischio di cancro: i farmaci GLP-1 possono aiutare?
Mentre alcune persone usano gli agonisti del GLP-1 per ottenere la perdita di peso, questo potrebbe non essere l’unico effetto collaterale benefico di questo gruppo di farmaci.
Le persone con obesità hanno maggiori probabilità di sviluppare il cancro, sebbene i meccanismi alla base di questo rischio siano una miriade e soggetti a un intenso dibattito. Ciò può essere in parte dovuto al fatto che le persone con obesità hanno più cellule nei loro corpi che possono diventare cancerose.
C’è un aumento del rischio di cancro associato all’altezza nelle donne e
Al di fuori di questa teoria, un altro motivo per cui le persone con obesità potrebbero avere maggiori probabilità di sviluppare il cancro è dovuto all’impatto che può avere su un tipo di cellule immunitarie note come cellule natural killer.
Queste cellule sono cruciali per rilevare e distruggere le cellule tumorali. Dal 2010 esistono prove che dimostrano che l’obesità interrompe la capacità delle cellule natural killer di farlo, aumentando quindi il rischio di sviluppo di tumori.
Uno studio del 2018 ha dimostrato che ciò era collegato all’accumulo di lipidi nelle cellule natural killer.
Quest’anno, un piccolo studio su 20 persone con obesità è stato pubblicato sulla rivista Obesità ha suggerito che il trattamento farmacologico GLP-1 ripristina i benefici antitumorali delle cellule killer naturali delle persone con obesità, indipendentemente da una riduzione del peso.
Lo studio non ha mostrato una riduzione del rischio di cancro nei pazienti, solo un potenziale meccanismo attraverso il quale potrebbe ripristinare i meccanismi antitumorali.
GLP-1: riducono o aumentano il rischio di cancro?
“La perdita di peso e un migliore controllo del diabete potrebbero potenzialmente ridurre gli squilibri ormonali e l’infiammazione causati dall’obesità, influenzando così i percorsi che promuovono il cancro”, ha affermato il dott. Wael Harb, ematologo e oncologo medico presso il MemorialCare Cancer Institute presso l’Orange Coast Medical Center, CA, in una e-mail a Notizie mediche oggi.
Proseguì:
“Determinare l’impatto dei farmaci GLP-1 sul rischio di cancro è complesso a causa di molteplici fattori. Questi includono l’eterogeneità dei pazienti, il ruolo dei farmaci concomitanti, le variazioni nella durata e nel dosaggio dei farmaci GLP-1 e la presenza di altri fattori di rischio come la genetica e i fattori dello stile di vita. Inoltre, il cancro è una malattia che si sviluppa per un lungo periodo, rendendo difficile stabilire una relazione causa-effetto diretta negli studi clinici”.
La FDA attualmente include un avviso sul farmaco che è stato collegato al cancro midollare della tiroide e non può essere utilizzato in persone con una storia familiare di questo cancro.
Uno studio ha mostrato un aumento del rischio di cancro alla tiroide del 58% nelle persone che avevano usato farmaci GLP-1 per 1-3 anni e un aumento del 78% del rischio di cancro midollare della tiroide.
Un altro studio osservazionale, che ha esaminato i dati raccolti tra il 2004 e il 2021, ha mostrato che mentre non vi era alcun aumento complessivo del rischio di tumori nei pazienti, i dati suggerivano che vi fosse una tendenza che mostrava un aumento del rischio di alcuni tumori, inclusa la tiroide, nel farmaco GLP-1 utenti.
I suoi autori hanno suggerito che non è chiaro se l’aumento del rischio di cancro alla tiroide sia dovuto all’uso di farmaci GLP-1 o se sia potenzialmente causato dall’uso di questi farmaci insieme agli inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP4i), che sono un farmaco comunemente usato nelle persone con diabete di tipo 2.
Il dottor Harb ha dichiarato: “La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su studi a lungo termine per valutare il potenziale impatto dei farmaci GLP-1 sul rischio di cancro, con particolare attenzione ai diversi tipi di cancro. Questi studi dovrebbero tenere conto di altri potenziali fattori di confusione come l’uso di altri farmaci, i cambiamenti dello stile di vita e le predisposizioni genetiche”.
Farmaci GLP-1 e rischio cardiovascolare
Il diabete di tipo 2 è associato ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, oltre a danni ai piccoli vasi sanguigni. I danni ai piccoli vasi sanguigni dovuti a livelli elevati prolungati di zucchero nel sangue portano a complicazioni, come la retinopatia diabetica, che possono portare alla perdita della vista.
Le malattie cardiache hanno il doppio delle probabilità di verificarsi nelle persone con diabete di tipo 2 e il rischio aumenta quanto più a lungo si ha la condizione, secondo il
Un migliore controllo dei livelli di glucosio nel sangue nelle persone con diabete di tipo 2 può migliorare gli esiti cardiovascolari e limitare i danni ai piccoli vasi sanguigni.
Precedenti ricerche pubblicate su Giornale di medicina del New England ha dimostrato che, in una coorte del Regno Unito, un forte controllo della glicemia utilizzando altri farmaci per il diabete ha migliorato i tassi di mortalità cardiovascolare a causa di un minor rischio di infarto, per un periodo di 10 anni.
Nel maggio 2023 è stato pubblicato uno studio sul Annali di medicina interna che ha mostrato che il rischio di insufficienza cardiaca e ricovero ospedaliero per eventi cardiaci maggiori, come infarto e ictus, era inferiore nei soggetti che avevano ricevuto farmaci GLP-1, rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti.
Non è stato ancora dimostrato quanto dei risultati fossero dovuti alla perdita di peso rispetto a un migliore controllo del glucosio. Tuttavia, i risultati hanno portato alcuni commentatori esperti a suggerire che i farmaci ipoglicemizzanti dovrebbero essere considerati maggiormente per le persone a rischio di malattie cardiovascolari.
Il dottor Michael Broukhim, un cardiologo interventista presso il Providence Saint John’s Health Center di Santa Monica, in California, ha dichiarato MNT che: “Gli agonisti del GLP-1 aiutano con la perdita di peso, il che migliora lo stato cardiometabolico del paziente. Il controllo glicemico è essenziale per favorire la salute cardiovascolare. Gli agonisti del GLP-1 riducono leggermente la pressione sanguigna e migliorano leggermente i livelli di colesterolo.“
“Questi agenti sono molto utili nei pazienti con malattie cardiovascolari aterosclerotiche accertate. Si pensa che possibilmente abbiano effetti anti-infiammatori che possono portare a placche aterosclerotiche più stabilizzate”, ha aggiunto.
Alzheimer, diabete e farmaci GLP-1
Sia l’obesità che il diabete di tipo 2 sono collegati allo sviluppo del morbo di Alzheimer, l’obesità più fortemente. Uno studio del 2020 su una coorte di oltre 6.500 individui in Inghilterra ha mostrato che l’obesità e una misura della vita più alta erano entrambi collegati a un tasso più elevato di malattia di Alzheimer.
Il legame tra il diabete di tipo 2, i farmaci per curarlo e il rischio di Alzheimer è più complesso, in parte perché lo zucchero nel sangue strettamente controllato aumenta effettivamente il rischio di deterioramento cognitivo, che si pensa sia dovuto a bassi livelli di zucchero che raggiungono una parte del cervello chiamata l’ippocampo.
Tuttavia, recentemente sono emerse alcune prove che suggeriscono che il trattamento con GLP-1 può aiutare a ridurre l’accumulo di proteina amiloide nell’ippocampo, la cui presenza si ritiene contribuisca allo sviluppo dei sintomi della malattia di Alzheimer.
Questo studio non ha indagato sulla possibilità che il trattamento con GLP-1 riduca il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer a causa di altre azioni, come la riduzione dell’infiammazione, che si ritiene contribuisca anche allo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Ricerca futura necessaria sugli agonisti del GLP-1
La miriade di azioni dei farmaci GLP-1 potrebbe essere vista come un’arma a doppio taglio. Sebbene possano avere una vasta gamma di potenziali effetti sul corpo, questi potrebbero essere utili per alcune popolazioni di pazienti e problematici per altre. La ricerca deve adottare un approccio granulare per districare queste domande.
La dottoressa Michelle Pearlman, specialista in medicina interna, gastroenterologia e medicina dell’obesità, ci ha detto in una e-mail:
“Sono necessarie ulteriori ricerche per ampliare la comprensione di quali gruppi di pazienti oltre a quelli esistenti possono trarre beneficio dall’uso dei farmaci GLP-1. Nello specifico, è necessario indagare sugli effetti a lungo termine di questi farmaci in individui non diabetici, poiché i dati esistenti si concentrano principalmente sui pazienti diabetici.“
“Determinare la durata dell’uso del farmaco GLP-1 una volta che un paziente raggiunge il peso target è un’altra importante area di studio. È fondamentale esplorare strategie per prevenire il riacquisto di peso dopo aver interrotto il farmaco “, ha aggiunto.
È necessario esaminare più da vicino i rischi associati a questi farmaci, ha affermato il dott. Harb, “per sviluppare una comprensione completa del loro profilo rischio-beneficio”.
