- Più di 200.000 persone in tutto il mondo hanno la SLA.
- Attualmente non esiste una cura per la malattia e la maggior parte delle persone muore entro tre o cinque anni dalla diagnosi.
- Fino al 20% dei casi di SLA familiare sono causati da una mutazione nel gene SOD1.
- La FDA degli Stati Uniti sta valutando un nuovo farmaco chiamato tofersen per le persone con SOD1-ALS e dovrebbe pronunciarsi sulla sentenza del farmaco il 25 aprile.
Più di 200.000 persone in tutto il mondo hanno la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia progressiva del sistema nervoso che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale.
Attualmente non esiste una cura per la SLA. La maggior parte delle persone con la malattia
Nel tentativo di aggiungere ai trattamenti disponibili per la SLA, la società farmaceutica Biogen sta attualmente aspettando di vedere se la Food and Drug Administration degli Stati Uniti approverà la sua sperimentazione
La FDA dovrebbe emettere la sua sentenza il 25 aprile 2023.
Cos’è la SLA?
La SLA prende di mira specificamente un tipo di cellula nervosa chiamata
Man mano che i motoneuroni diminuiscono, il sistema nervoso non è più in grado di inviare messaggi ai muscoli, facendoli indebolire e smettere di funzionare.
Segni e sintomi della SLA includono:
- debolezza nelle mani, gambe, caviglie e piedi
- incapacità di mantenere una buona postura
- difficoltà a camminare
-
contrazioni muscolari o crampi
- biascicamento
- difficoltà a mangiare o deglutire
Con il progredire della malattia, le persone affette da SLA alla fine non saranno più in grado di stare in piedi o camminare senza aiuto. Inoltre non saranno in grado di usare le mani e le braccia.
Le persone con SLA possono anche avere difficoltà a parlare, mangiare e respirare.
- Età: sebbene la malattia possa colpire a qualsiasi età, i sintomi si sviluppano comunemente tra i 55 e i 75 anni
- Sesso: gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare la SLA.
- Etnia: la SLA colpisce persone di tutte le razze e origini etniche, ma è più comune nei caucasici e nei non ispanici.
La maggior parte dei casi di SLA sono considerati sporadici, nel senso che si verificano in persone senza una storia familiare della malattia.
Circa il 10% dei casi di SLA è considerato familiare, il che significa che la malattia è stata ereditata.
Cos’è la SOD1-ALS?
La genetica gioca un ruolo in molti casi familiari di SLA.
Ad esempio, un difetto nel gene C9ORF72 è responsabile di circa il 40% dei casi di SLA familiare.
Una mutazione del gene SOD1 rappresenta tra il 10% e il 20% di tutta la SLA familiare.
Il gene SOD1 è responsabile della produzione di un enzima che si lega alle molecole di rame e zinco nel corpo, permettendogli di abbattere molecole tossiche chiamate
Secondo il dottor Toby Ferguson, vicepresidente e capo dell’unità di sviluppo neuromuscolare di Biogen, la SOD1-ALS è una rara forma genetica di SLA diagnosticata a circa 330 persone negli Stati Uniti.
“Può avanzare rapidamente, è sempre fatale e può avere un impatto devastante sulle famiglie per generazioni”, ha detto Notizie mediche oggi. “Se approvato, il tofersen rappresenterebbe un nuovo progresso scientifico per la comunità della SLA come il primo e unico trattamento mirato a una causa genetica della SLA. Speriamo che questo apra la strada a ulteriori progressi in questa malattia implacabile”.
Come funziona Tofersen?
Ferguson ha affermato che il tofersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) in fase di valutazione per il trattamento della SOD1-ALS.
“Gli ASO sono brevi stringhe sintetiche di nucleotidi progettate per legarsi selettivamente all’RNA bersaglio e regolare l’espressione genica”, ha spiegato. “Nelle persone con SOD1-ALS, le mutazioni nel loro gene SOD1 fanno sì che i loro corpi creino una forma tossica della proteina SOD1. Questa forma tossica della proteina SOD1 provoca la degenerazione dei motoneuroni, con conseguente progressiva debolezza muscolare”.
“Tofersen è progettato per legare e degradare l’mRNA della SOD1 nel tentativo di ridurre la produzione della proteina SOD1”, ha aggiunto Ferguson.
Risultati della fase 3
Ferguson ha affermato che i dati integrati a 12 mesi dello studio clinico di fase 3 VALOR e della sua estensione in aperto (OLE) hanno mostrato riduzioni di
“Queste sono misure critiche per le persone che vivono con questa malattia devastante”, ha detto. “Inoltre, il tofersen ha abbassato i livelli di neurofilamento, un marcatore di
“Esiste un’ampia letteratura che indica che i livelli di neurofilamento sono prognostici per la progressione e la sopravvivenza della malattia, con livelli più elevati associati a (a) declino più rapido della funzione clinica e sopravvivenza ridotta”, ha aggiunto Ferguson. “La combinazione di questi
Biogen afferma nel suo comunicato stampa che tofersen non ha raggiunto l’endpoint primario del cambiamento dal basale alla settimana 28 nel
In attesa della sentenza della FDA
Tofersen è attualmente in fase di revisione da parte della FDA.
Inizialmente, tali autorità di regolamentazione avrebbero dovuto votare sulla sua approvazione il 25 gennaio. La data di approvazione è stata quindi spostata al 25 aprile.
Il 22 marzo, il comitato consultivo sui farmaci per il sistema nervoso centrale e periferico della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha fornito la propria valutazione dell’efficacia del tofersen.
Secondo un comunicato stampa di Biogen, il comitato consultivo ha dichiarato che l’efficacia del farmaco sperimentale non era sufficiente.
Tuttavia, il comitato consultivo ha affermato che la capacità di tofersen di ridurre l’in-plasma
“Questo è un enorme passo avanti per il campo della SLA in cui le misure oggettive sensibili ai cambiamenti guidati dal trattamento, in particolare nelle prime fasi del decorso della malattia, sono molto richieste”, ha affermato Ferguson. “Ci troviamo qui in gran parte a causa del lavoro che la comunità SLA ha svolto per caratterizzare il comportamento del neurofilamento nell’ultimo decennio”.
“Mentre l’adeguatezza del neurofilamento come potenziale surrogato sarà valutata caso per caso, speriamo che i dati del programma tofersen costituiscano un ulteriore catalizzatore per l’uso del neurofilamento e di altri nuovi biomarcatori in futuro”, ha affermato. aggiunto.
Beneficio clinico promettente
Il dottor Santosh Kesari, neurologo presso il Providence Saint John’s Health Center in California e direttore medico regionale per il Research Clinical Institute of Providence Southern California, ha dichiarato Notizie mediche oggi la sua speranza per il tofersen è che migliorerà la sopravvivenza e ridurrà la progressione della malattia e manterrà una migliore qualità della vita per i pazienti affetti da SLA.
“È un’interessante classe di farmaci che si basa sulla modifica dell’espressione del DNA del gene SOD1”, ha spiegato. “Tofersen inibisce l’espressione della mutazione SOD1, che riteniamo causi i sintomi della SLA nel sottotipo genetico meno comune della SLA causato dalle mutazioni SOD1”.
“Ci sono molti studi nel corso degli anni che dimostrano che abbattendo o sopprimendo il mutante SOD1, è possibile salvare o preservare la funzione di quei neuroni”, ha continuato Kesari. “E questo farmaco sta fondamentalmente prendendo di mira il gene mutante e sopprimendo la sua espressione nel prevenire la patologia della SLA e l’infiammazione neurotossica e il declino di quei neuroni che provocano i sintomi della SLA”.
Kesari ha affermato che lo studio VALOR di fase 3 del tofersen non ha raggiunto i suoi endpoint primari o secondari poiché la durata dello studio di 28 settimane era breve e potrebbe non essere stato sufficiente per osservare l’effetto del tofersen sulla progressione della malattia.
“Ma c’è stata chiaramente una riduzione dei marcatori surrogati dell’espressione della proteina SOD1”, ha detto. “E cosa più interessante, hanno scoperto che NfL – un marker generale di danno neuronale – era inferiore del 55% a 28 settimane nel gruppo tofersen rispetto a un aumento del 12% nel gruppo placebo, suggerendo che il trattamento con tofersen potrebbe avere un effetto nella prevenzione della neurodegenerazione e può avere un beneficio clinico.
Potenziale futuro
Notizie mediche oggi ha anche parlato con il Dr. Jeffrey D. Rothstein, professore di neurologia e neuroscienze e direttore del Robert Packard Center for ALS Research presso la Johns Hopkins University School of Medicine nel Maryland, del tofersen e dell’imminente annuncio della FDA.
“È una malattia uniformemente mortale, quindi qualsiasi farmaco che può rallentare la malattia è ovviamente importante”, ha detto. “Alcune mutazioni SOD1 progrediscono in nove mesi dai primi sintomi fino al momento in cui il paziente muore, quindi qualsiasi terapia farmacologica che possa rallentarla è ottima. Questo è mirato specificamente a quei pazienti che portano quella mutazione, non è applicabile ai pazienti che hanno solo sporadica SLA.
Rothstein ha aggiunto che l’approvazione di una terapia genica come il tofersen può aprire la porta a trattamenti da utilizzare in pazienti presintomatici.
“Dì che sai che la tua famiglia ha la SLA: puoi fare il test (e) sai di portare il gene SOD1”, ha spiegato. “Ora c’è una sperimentazione clinica in cui curiamo i pazienti prima che contraggano la malattia. Se dai un farmaco a qualcuno che ha un difetto genetico prima che mostri effettivamente la malattia, dove impedisci alla malattia di manifestarsi o ne rallenti sostanzialmente l’insorgenza o la progressione… questa è la medicina definitiva, la vera medicina preventiva. E così questa prima approvazione preannuncia il passo successivo”.