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Oltre l’amiloide e la tau: nuovi obiettivi nello sviluppo di trattamenti per la demenza

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La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza. Sebbene la sua causa esatta sia sconosciuta, per molti anni gli scienziati hanno creduto che fosse responsabile una proteina chiamata beta-amiloide. Recentemente, questa ipotesi sull’amiloide è stata messa in discussione e c’è stato un enorme aumento nella ricerca sulla demenza. Qui, raccogliamo le ultime scoperte, esaminiamo i possibili progressi nella diagnosi e ci chiediamo: Quale sarà il prossimo futuro per la ricerca e il trattamento dell’Alzheimer?

primo piano del profilo mascherato e con gli occhiali del ricercatore
I ricercatori stanno andando oltre la beta-amiloide e la tau nella ricerca di nuovi bersagli terapeutici per la demenza. Credito immagine: maradek/Getty Images.

Esistono diverse forme di demenza, di cui la malattia di Alzheimer è la più comune. Secondo il Organizzazione mondiale della sanità (OMS), attualmente ci sono 55 milioni di persone nel mondo affette da demenza, e di queste tra i 30 e i 40 milioni potrebbero avere l’Alzheimer.

Con l’invecchiamento della popolazione in tutto il mondo, il numero di persone affette da demenza sta aumentando rapidamente. IL Associazione Alzheimer stima che 6,7 milioni di persone negli Stati Uniti abbiano il morbo di Alzheimer, ma si prevede che entro il 2050 tale numero quasi raddoppierà a 12,7 milioni.

Sebbene l’Alzheimer sia la forma più comune di demenza, la sua causa esatta sfugge ancora ai ricercatori. Per diversi anni, la maggior parte ha considerato l’ipotesi della beta-amiloide come la spiegazione più probabile, ma recentemente questa è stata messa in discussione.

Quindi, la beta-amiloide è la causa dell’Alzheimer, o ci sono altri cambiamenti che possono portare a questa malattia che è il settimo più comune causa di morte nel mondo? Questa domanda è stata oggetto di molte ricerche recenti.

Beta-amiloide e tau

Beta-amiloide è un peptide formato da una proteina più grande, chiamata proteina precursore dell’amiloide (APP). L’APP è una glicoproteina di membrana di tipo 1 coinvolta nello sviluppo e nella funzione delle cellule nervose, nella segnalazione e nel trasporto all’interno delle cellule.

Quando gli enzimi tagliano l’APP in molecole più piccole, beta-amiloide monomeri sono uno dei prodotti. È probabile che questi monomeri siano importanti in mantenimento della salute delle cellule nervose. I problemi si verificano quando la beta-amiloide si aggrega in fibrille e placcheche secondo molti ricercatori svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell’Alzheimer.

L’ipotesi della cascata amiloide, proposta per la prima volta nel 1992, suggeriva che le placche amiloidi fossero il primo stadio nello sviluppo dell’Alzheimer, portando a grovigli neurofibrillari (grovigli tau), perdita cellulare, danno vascolare e demenza.

La tau è una proteina che aiuta a stabilizzare lo scheletro interno delle cellule nervose. Nella malattia di Alzheimer si accumula una forma anomala di tau, che distrugge lo scheletro interno e forma grovigli. Questi grovigli rallentano la capacità di una persona di pensare e ricordare.

“È ampiamente riconosciuto che i sintomi cognitivi dovuti all’Alzheimer sono strettamente correlati alla diffusione prevedibile della proteina tau nel cervello”.

– Dr. Emer MacSweeney, CEO e consulente neuroradiologo presso Re:Cognition Health

Mettere in dubbio l’ipotesi dell’amiloide

Eppure i ricercatori hanno iniziato a chiedersi se l’ipotesi della cascata amiloide sia la migliore spiegazione per lo sviluppo della malattia di Alzheimer.

È stato dimostrato che nuovi farmaci che mirano all’accumulo di beta-amiloide eliminano le placche amiloidi, ma nessuno è ancora riuscito a invertire i sintomi dell’Alzheimer. Tuttavia, ci sono alcune prove che possono rallentare il declino cognitivo, come ha detto il dottor MacSweeney Notizie mediche oggi.

“La FDA [Food and Drug Administration] l’approvazione del lecanemab, nel gennaio di quest’anno, ha confermato una correlazione tra la rimozione della proteina amiloide dal cervello e il rallentamento della progressione del declino cognitivo in soggetti con decadimento cognitivo lieve (MCI) e demenza lieve dovuta al morbo di Alzheimer”, ha osservato.

Tuttavia, la relazione tra amiloide e Alzheimer non è del tutto chiara. Sebbene sembri esserci una correlazione tra placche e demenza, molte persone che non hanno mostrato segni di demenza hanno una significativa patologia amiloide all’autopsia.

Recentemente, in un altro colpo all’ipotesi, gli scienziati hanno messo in dubbio la veridicità delle immagini in un documento del 2006 che si pensava fornisse prove certe della teoria. Questo documento, pubblicato in Naturahanno mostrato che quando ai giovani ratti veniva iniettata una particolare beta-amiloide, la beta-amiloide-56, sviluppavano deficit di memoria.

Sebbene il documento sia stato citato più di 2.000 volte, poiché è stato suggerito che le immagini potrebbero essere state manipolate, i risultati del documento sono ora contestati.

Tuttavia, il dottor MacSweeney ritiene che il lavoro dovrebbe continuare sui farmaci che prendono di mira il beta-amiloide: “Molti nuovi trattamenti in fase di sviluppo, attualmente, continuano a concentrarsi sulla proteina amiloide tossica ed è probabile che arriveranno sul mercato farmaci che forniscono una riduzione ancora più efficace nel tasso di declino cognitivo rispetto a lecanemab.”

Forse la beta-amiloide è parte della spiegazione, ma sembra meno probabile che possa spiegare completamente lo sviluppo dell’Alzheimer.

Cosa è sotto inchiesta?

Uno studio recente ha rafforzato le prove del coinvolgimento della beta-amiloide, ma ha proposto un diverso meccanismo d’azione.

I suoi risultati hanno suggerito che il beta-amiloide stava facendo legare insieme due proteine, attivando i geni che quindi stimolano l’accumulo di tau. I ricercatori hanno identificato un farmaco che potrebbe interrompere questo processo, suggerendo un possibile percorso terapeutico.

Un altro studio ha suggerito che il declino cognitivo potrebbe essere innescato dalla disfunzione di astrociticellule gliali che costituiscono la maggior parte delle cellule del sistema nervoso centrale umano (SNC) e aiutano a mantenere l’ambiente corretto per le cellule nervose. Lo studio suggerisce che un’attività immunitaria anormale negli astrociti può causare deficit cognitivi nella demenza.

A sostenere il coinvolgimento degli astrociti c’è anche un altro studio, dalla Corea del Sud, che suggerisce che gli astrociti reattivi assorbono eccessivamente l’acetato nei modelli di malattia di Alzheimer e che questo elevato assorbimento è associato a una ridotta funzione cognitiva.

Fattori di rischio di Alzheimer e fattori di stress per la salute

Mentre va avanti la caccia ai trattamenti per il morbo di Alzheimer, un altro obiettivo chiave della ricerca è identificare i fattori che aumentano il rischio di una persona, in modo che possano essere affrontati per cercare di mitigare tale rischio.

“È fondamentale che i medici che si occupano di adulti di mezza età e anziani guardino sia oltre che prima della deposizione di amiloide e tau nel cervello. Ora conosciamo letteralmente dozzine di fattori di stress per la salute che portano a demenze neurodegenerative”.

– Dr. David Merrill, psichiatra adulto e geriatrico e direttore del Pacific Brain Health Center del Pacific Neuroscience Institute presso il Providence Saint John’s Health Center di Santa Monica, CA

Più del doppio delle donne rispetto agli uomini sono affette dal morbo di Alzheimer e, sebbene ciò sia stato spesso spiegato dalla maggiore longevità delle donne, i ricercatori hanno anche studiato se gli ormoni possono influenzare il rischio.

Un nuovo studio ha scoperto che la menopausa precoce è associata a livelli elevati di tau nel cervello, in particolare nelle donne che ritardano l’inizio della terapia ormonale (HRT).

Dato che i partecipanti a questo studio con una menopausa tardiva o un inizio anticipato della terapia ormonale sostitutiva non hanno avuto lo stesso aumento di tau, ciò potrebbe suggerire che gli estrogeni hanno un effetto protettivo contro il morbo di Alzheimer.

Ma ci possono essere altre spiegazioni per la maggiore prevalenza del morbo di Alzheimer nelle donne — il AOE e4 variante genetica, che aumenta il rischio di demenza ed è portata da circa il 15% al ​​25% delle persone, sembra avere più effetto nelle donne rispetto agli uomini.

Altri studi hanno suggerito che alcuni farmaci, come quelli usati per dormire, e frequenti infezioni microbiche sono associati a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer.

E il dottor MacSweeney ha spiegato che ci sono ancora molte strade da esplorare. “La comprensione di questa malattia, che è improbabile che sia un’entità patologica, sta diventando sempre più sofisticata con molteplici biomarcatori diagnostici e numerosi nuovi tipi di potenziali trattamenti, mirati a molti componenti diversi dell’eziologia della malattia”, ci ha detto.

“Queste nuove vie di ricerca includono [a] concentrarsi su potenziali nuovi trattamenti che coinvolgono meccanismi epigenetici, neuro-infiammatori e immuno-mediati”, ha aggiunto.

Recenti sviluppi nella diagnosi

Un modo per aiutare a rallentare il progresso della malattia di Alzheimer è diagnosticare la condizione in anticipo, in modo da poter modificare l’esposizione ai fattori di rischio comuni. La diagnosi precoce significa anche che il trattamento può essere avviato per aiutare a gestire i sintomi. E ci sono stati molti progressi nella ricerca di metodi rapidi e meno invasivi per diagnosticare prima l’Alzheimer.

Recenti studi hanno individuato diversi biomarcatori nel sangue che può indicare la malattia di Alzheimer. Uno studio ha trovato una connessione tra i livelli di una molecola di zucchero, il glicano, nel sangue, e la tau, che potrebbe predire la malattia di Alzheimer fino a 10 anni prima dell’insorgenza dei sintomi.

Un altro ha identificato la tau fosforilata come possibile predittore. Ancora un altro studio, che ha rilevato cambiamenti significativi nelle retine di persone morte con il morbo di Alzheimer, suggerisce che lo screening della retina potrebbe essere un metodo non invasivo per rilevare le prime fasi del morbo di Alzheimer.

Potenziali nuovi trattamenti

Oltre ai nuovi farmaci che prendono di mira le placche amiloidi, altre terapie in fase di studio si stanno dimostrando promettenti.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno identificato che le cellule nervose nel corpo mammillare erano particolarmente suscettibili alla neurodegenerazione e potevano invertire i disturbi della memoria risultanti trattandoli con un farmaco che ora è usato per trattare l’epilessia.

Il dottor MacSweeney ha convenuto che i corpi mammillari meritassero ulteriori indagini:

“Risultati simili sono stati chiariti negli esseri umani, e il laboratorio di Tsai sta ora lavorando per definire ulteriormente come i neuroni laterali del corpo mammillare sono collegati ad altre parti del cervello, per capire come forma circuiti di memoria e come progettare poi molto mirato nuovi trattamenti per il morbo di Alzheimer, per prevenire la progressione dei sintomi e, idealmente, per prevenire in primo luogo lo sviluppo dei sintomi”.

Quest’area del cervello è stata anche al centro della ricerca sulla stimolazione cerebrale profonda per alleviare i sintomi della malattia di Alzheimer.

Sebbene questo trattamento comporti generalmente l’inserimento di elettrodi nel cervello, un nuovo metodo non invasivo chiamato chemogenetica ha mostrato risultati promettenti in un modello murino, spingendo a richiedere ulteriori ricerche sul suo potenziale.

Una via di ricerca include l’identificazione di bersagli farmacologici che potrebbero imitare i suoi effetti benefici nelle persone con malattia di Alzheimer.

La molecola mRNA potrebbe essere un altro obiettivo nella lotta contro il morbo di Alzheimer. Uno studio cinese ha recentemente scoperto che la modifica dell’mRNA nei topi ha contribuito a migliorare i sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer.

Le prospettive per la malattia di Alzheimer

“La demenza può essere risolta, ma non sarà prendendo di mira un singolo fattore di salute. Non dobbiamo lasciare nulla di intentato per ogni individuo a rischio di Alzheimer, ottimizzando i fattori subottimali per tutta la vita e fino alla vecchiaia. Questo dà a ciascuno di noi le migliori probabilità di raggiungere un invecchiamento di successo libero dalla disabilità cronica associata all’AD e ad altre demenze neurodegenerative”.

— Dott. David Merrill

Potrebbe non esserci ancora una cura per il morbo di Alzheimer ma, con la rinascita degli sforzi di ricerca focalizzati su questo disturbo, le prospettive diventeranno probabilmente più rosee per le molte persone che ne sono affette.

Forse l’ultima parola dovrebbe andare alla dottoressa Maria C. Carrillo, direttore scientifico dell’Associazione Alzheimer.

“Come in ogni rinascita, il rinvigorimento del campo dell’Alzheimer e della demenza arriva con vigorosi dibattiti e disaccordi, coloro che si aggrappano a idee consolidate e coloro che cercano di abbattere lo status quo”, ha affermato il dott. Carrillo.

“Questo dibattito e disaccordo [are] essenziale nella ricerca e, come comunità, dobbiamo basarci sulle prove per guidare i nostri progressi “, ha sottolineato.