- La malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono caratterizzate da un’aggregazione di proteine mal ripiegate che danneggiano le cellule nervose.
- Gli “accompagnatori” sono proteine che controllano e regolano il ripiegamento e l’aggregazione delle proteine nella cellula.
- Uno studio recente ha studiato il ruolo degli accompagnatori nel contesto della malattia di Huntington e della SLA.
- Lo studio ha scoperto che un insieme distinto di accompagnatori potrebbe impedire la formazione di aggregati proteici. Tuttavia, non sono riusciti a farlo nella malattia di Huntington e nella SLA.
La SLA colpisce le cellule nervose che controllano il movimento volontario, portando a debolezza muscolare, paralisi e infine alla morte. Al momento non ci sono trattamenti o cure.
Come altre malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e la malattia di Huntington, anche la SLA è caratterizzata dall’accumulo di proteine mal ripiegate nel cervello.
Il ripiegamento errato delle proteine si verifica comunemente nelle cellule sane e gli accompagnatori molecolari, una classe di proteine nelle cellule, possono regolare e prevenire il ripiegamento errato e l’accumulo.
Tuttavia, nei casi di malattie neurodegenerative, inclusa la SLA, i meccanismi alla base dell’accumulo di proteine mal ripiegate rimangono poco conosciuti, ponendo una sfida allo sviluppo di interventi terapeutici.
Un recente studio, pubblicato sulla rivista
L’autore principale dello studio, il dottor Reut Shalgi, professore di nano biotecnologia e nanomedicina al Technion – Israel Institute of Technology, ha detto Notizie mediche oggi:
“Il nostro studio mostra che le cellule hanno il kit di strumenti per combattere l’aggregazione patologica correlata alla SLA, e questo è già codificato nel genoma. Abbiamo scoperto che esistono diversi strumenti, ovvero gli accompagnatori, che sono ottimizzati per gestire e prevenire aggregati patologici di diverso tipo”.
“Purtroppo”, ha continuato, “le nostre cellule semplicemente non sanno come attivare il kit di strumenti specifico necessario per ogni diverso tipo di aggregato patologico”.
“Identificare il toolkit ottimale per combattere l’aggregazione in ogni tipo di malattia e capire come funzionano, come abbiamo fatto qui, è solo il primo passo”.
Disturbi neurodegenerativi
Durante la sintesi proteica, gli amminoacidi si legano tra loro in una catena lineare. Questa catena di amminoacidi subisce successivamente un ripiegamento per acquisire una struttura tridimensionale, formando una proteina biologicamente attiva.
Questa configurazione tridimensionale è essenziale affinché la proteina svolga la sua funzione biologica.
Gli accompagnatori sono una classe di proteine prodotte dalle cellule che aiutano con il corretto ripiegamento di altre proteine. Inoltre, gli accompagnatori possono anche facilitare il ripiegamento o la degradazione delle proteine mal ripiegate e prevenire l’aggregazione delle proteine.
Questa funzione degli accompagnatori è fondamentale, poiché il ripiegamento errato e l’aggregazione delle proteine possono danneggiare le cellule.
Le malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Huntington e la SLA, sono caratterizzate dalla formazione di aggregati di proteine specifiche.
Ad esempio, la formazione di aggregati proteici “Huntingtin” è a
Precedenti studi hanno dimostrato che alcuni accompagnatori possono impedire l’aggregazione della proteina Huntingtina. Gli accompagnatori appartenenti alla rete HSP70 hanno un effetto protettivo contro l’aggregazione di questa proteina.
La rete HSP70 è costituita dalla famiglia di proteine e chaperone HSP70 appartenenti alla famiglia HSP40/DNAJ. Le proteine della famiglia HSP40 aiutano a regolare l’attività delle proteine HSP70.
Tuttavia, ci sono state ricerche limitate sugli accompagnatori che potrebbero proteggere dall’aggregazione delle proteine correlate alla SLA, come la proteina FUS. Il presente studio ha caratterizzato e confrontato gli accompagnatori che potrebbero proteggere dalla formazione di aggregati proteici coinvolti nella malattia di Huntington e nella SLA.
Differenze nell’espressione genica
Sia la malattia di Huntington che la SLA sono caratterizzate da mutazioni nelle rispettive proteine che formano aggregati.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato cellule coltivate in laboratorio che esprimono le proteine mutanti Huntingtina e FUS per caratterizzare gli accompagnatori che potrebbero prevenire l’aggregazione proteica.
I ricercatori hanno innanzitutto caratterizzato le differenze nell’espressione dei geni per le proteine chaperone nelle cellule che esprimono queste proteine mutanti.
Nelle cellule che esprimono la proteina mutante Huntingtina, i ricercatori hanno riscontrato una maggiore espressione dei geni per le proteine chaperone, comprese quelle appartenenti alla famiglia HSP70 e altre proteine dello stress.
In altre parole, questi risultati suggeriscono che le cellule hanno risposto alla proteina Huntingtina mal ripiegata attivando una risposta allo stress.
Al contrario, si è verificato un calo dei livelli delle proteine HSP70 nelle cellule mutanti che esprimono FUS. Le proteine chaperone svolgono un ruolo importante nel mantenere un equilibrio tra la sintesi, il ripiegamento e la degradazione delle proteine.
I livelli più bassi di proteine chaperone nelle cellule mutanti che esprimono FUS suggeriscono quindi un’interruzione di questo equilibrio.
Prevenire l’aggregazione dell’huntingtina
I ricercatori hanno quindi studiato se esistessero accompagnatori in grado di reprimere l’aggregazione delle proteine mutanti Huntingtina e FUS.
Per identificare più specificamente gli accompagnatori che potrebbero impedire l’aggregazione delle proteine Huntingtina e FUS, i ricercatori hanno utilizzato cellule in coltura che esprimono la proteina mutante Huntingtina o FUS e una specifica proteina chaperone.
Hanno indotto le cellule ad esprimere ciascuno di una selezione di 66 chaperoni, che includevano proteine della rete HSP70.
I ricercatori hanno scoperto che specifici accompagnatori facilitavano la formazione di aggregati proteici mutanti di Huntingtina, mentre altri proteggevano dall’accumulo di tali aggregati proteici.
Hanno ottenuto risultati simili per le proteine FUS mutanti. I gruppi di accompagnatori che facilitavano o inibivano l’aggregazione della proteina FUS mutante erano distinti dai corrispondenti accompagnatori che modulavano la formazione di aggregati di Huntingtina.
Alcune proteine chaperone esistono in due forme, una versione integrale (-FL) e una versione ridotta (-corta). I ricercatori hanno scoperto che la proteina corta DNAJB12 impediva la formazione degli aggregati proteici di Huntingtina, mentre la DNAJB12-FL promuoveva l’aggregazione della proteina Huntingtina.
Un accompagnatore appartenente alla famiglia HSP70, Hspa6, ha anche migliorato la formazione di aggregati proteici di Huntingtina. Inoltre, i risultati dell’esperimento di espressione genica iniziale hanno suggerito una sovraregolazione della famiglia HSP70 nelle cellule che esprimono la proteina Huntingtina.
In altre parole, le cellule hanno prodotto una risposta disadattiva esprimendo alcune proteine della famiglia HSP70, come Hspa6, che migliorano l’aggregazione proteica in risposta all’espressione della proteina mutante Huntingtina.
Prevenire gli aggregati FUS mutanti
Nelle cellule che esprimono la proteina FUS mutante, la proteina chaperone DNAJB14 ha ridotto i livelli di aggregati. Al contrario, alcuni chaperone, come la proteina chaperone DNAJB5, hanno migliorato l’aggregazione della proteina FUS mutante.
Simile alla proteina DNJAB12, DNAJB14 esiste anche in forme brevi e complete. I ricercatori hanno scoperto che la formazione di un complesso tra DNAJB14-FL e DNAJB12-FL era necessaria per prevenire l’aggregazione della proteina FUS mutante.
Inoltre, questi effetti protettivi del complesso DNAJB14-DNAJB12 sono stati mediati attraverso la sua interazione con la proteina HSP70.
I ricercatori hanno anche scoperto che le forme corte di DNAJB14 e DNAJB12 non sono diventate un complesso o non interagiscono con HSP70, mancando così un effetto protettivo contro gli aggregati proteici FUS mutanti.
Questi risultati sono diversi da quelli ottenuti con la proteina mutante Huntingtina, dove la forma corta di DNAJB12 ha migliorato la formazione di aggregati.
I ricercatori hanno quindi studiato il modo in cui il DNAJB14 proteggeva le cellule dall’aggregazione della proteina FUS mutante. Nell’esperimento iniziale di espressione genica, i ricercatori hanno scoperto che l’espressione dei geni per gli accompagnatori appartenenti alla famiglia HSP70 era repressa nelle cellule con aggregati di proteine FUS mutanti.
In un successivo esperimento, hanno scoperto che l’espressione di DNAJB14 normalizzava l’espressione di geni che codificano per chaperon appartenenti all’HSP70 e ad altre famiglie.
Gli autori hanno notato che l’interazione del complesso DNAJB14-DNAJB12 con la proteina HSP70 era necessaria per prevenire l’aggregazione della proteina FUS mutante, ma l’espressione del gene HSP70 è stata repressa nelle cellule che esprimono la proteina FUS mutante.
Pertanto, come si è visto con la proteina Huntingtina, sebbene le cellule fossero in grado di produrre chaperoni in grado di contrastare la formazione degli aggregati proteici FUS mutanti, non sono riuscite a produrre la risposta adattativa richiesta in risposta agli aggregati.
“In futuro”, ha detto il dottor Shalgi MNT“speriamo di sviluppare strumenti che facilitino l’attivazione del giusto toolkit per ciascuno di questi aggregati, per aiutare i pazienti a combattere questi aggregati e per passare a terapie modificanti la malattia per la SLA e altre malattie neurodegenerative”.
