- La malattia coronarica è caratterizzata da una disfunzione delle cellule endoteliali che formano il rivestimento più interno di tutti i vasi sanguigni.
- Un nuovo studio ha identificato cinque percorsi biologici regolati da alcuni geni che potrebbero potenzialmente svolgere un ruolo di primo piano nella malattia coronarica attraverso il loro coinvolgimento nella funzione delle cellule endoteliali.
- In particolare, questi percorsi includevano geni il cui ruolo nella malattia coronarica non era stato precedentemente dimostrato.
- Uno dei geni in questi percorsi, TLNRD1secondo lo studio, svolge un ruolo essenziale nella funzione endoteliale, nella salute cardiovascolare e potenzialmente nella malattia coronarica.
- Questi risultati potrebbero portare allo sviluppo di nuove terapie mirate alla disfunzione delle cellule endoteliali nella malattia coronarica.
La malattia coronarica è la
Questi effetti delle statine sono mediati, in parte, dal miglioramento della salute dei vasi sanguigni. Tuttavia, mancano terapie per la malattia coronarica che colpiscano direttamente la malattia coronarica
L’identificazione dei fattori di rischio genetici associati alla funzione delle cellule endoteliali potrebbe aiutare a sviluppare terapie mirate ai vasi sanguigni.
La ricerca ha dimostrato che specifico
Tuttavia, i limiti metodologici hanno impedito l’identificazione dei principali percorsi associati alle varianti della malattia coronarica.
Il gene poco studiato svolge un ruolo chiave nella malattia coronarica
Un nuovo studio che utilizza una combinazione di tecniche di biologia molecolare ad alto rendimento e metodi computazionali ha identificato importanti percorsi biologici e nuovi geni coinvolti nella funzione delle cellule endoteliali che potrebbero contribuire al rischio di malattia coronarica.
Il documento che riporta i risultati dello studio appare in
L’autore dello studio, il dottor Jesse Engreitz, assistente professore presso l’Università di Stanford, in California, ha spiegato i risultati Notizie mediche oggi:
“Abbiamo scoperto che i fattori di rischio genetici per la malattia coronarica convergono su un percorso particolare nelle cellule endoteliali. Uno dei ruoli noti di questo percorso è quello di regolare le risposte delle cellule endoteliali al flusso sanguigno e include geni che potrebbero rivelarsi buoni bersagli per terapie che colpiscono direttamente i vasi sanguigni”.
“Abbiamo anche trovato un nuovo gene poco studiato, TLNRD1, che svolge un ruolo chiave in questo percorso negli esseri umani e nei pesci zebra, ma in precedenza era sfuggito all’attenzione. L’elenco dei geni che abbiamo identificato potrebbe rivelarsi utile anche per identificare gli individui che sono geneticamente predisposti ad avere una cattiva salute vascolare e, quindi, potrebbero rispondere meglio ai farmaci esistenti”, ha aggiunto il dottor Engreitz.
Come i ricercatori hanno individuato i fattori di rischio genetici per le malattie cardiache
I progressi nelle tecnologie di sequenziamento del genoma hanno facilitato la scoperta di varianti genetiche associate a diverse malattie. Questi
Molte di queste varianti genetiche associate a una malattia probabilmente regolano un piccolo numero di percorsi biologici, ciascuno dei quali è costituito da diversi geni che lavorano insieme.
Sebbene siano state identificate varianti genetiche per diverse malattie, collegare le varianti genetiche ad alcuni percorsi biologici convergenti è stato impegnativo.
La maggior parte di queste varianti genetiche identificate da studi di associazione sull’intero genoma non codificano per proteine. Invece, queste varianti non codificanti regolano l’espressione di più geni vicini coinvolti nei percorsi biologici associati alla malattia.
Tuttavia, identificare i geni specifici regolati da ciascuna variante e che svolgono un ruolo nei percorsi associati alla malattia rimane una sfida.
Inoltre, più cellule contribuiscono allo sviluppo e alla progressione di una malattia. In ciascun tipo di cellula operano percorsi biologici diversi che contribuiscono alla malattia. I percorsi biologici specifici in un particolare tipo di cellula influenzato da varianti associate alla malattia non sono stati completamente caratterizzati.
In altre parole, non è ben compreso il modo in cui le varianti genetiche identificate mediante studi di associazione sull’intero genoma influenzano la funzione biologica. Nel presente studio, i ricercatori hanno studiato i percorsi biologici associati alle varianti genetiche coinvolte nella malattia coronarica.
Dott. Engreitz ha affermato: “La genetica umana ha avuto un immenso successo negli ultimi decenni nell’identificare le varianti che influenzano il rischio di malattie: ora ci sono centinaia di migliaia di associazioni tra loci genetici e particolari malattie e tratti umani. Questa vasta raccolta di informazioni potrebbe rivelare i geni che mediano la malattia e guidano lo sviluppo terapeutico”.
“Ma si è rivelato estremamente difficile trovare i geni, i tipi di cellule e i percorsi alla base di ciascuna di queste associazioni. A volte, può volerci un decennio per risolvere questo problema di “variante-funzione” anche per una sola associazione”, ha aggiunto.
254 geni legati alla malattia coronarica
Sono state identificate più di 300 varianti genetiche per la malattia coronarica utilizzando studi di associazione sull’intero genoma. È noto che queste varianti associate alla malattia coronarica colpiscono le cellule associate ai vasi sanguigni e agli epatociti nel fegato.
Nel presente studio, gli autori hanno esaminato specificamente le varianti che influiscono sulla funzione delle cellule endoteliali presenti nelle pareti dei vasi sanguigni.
I ricercatori hanno utilizzato colture di laboratorio di cellule endoteliali geneticamente modificate ottenute dall’aorta umana, il vaso sanguigno che trasporta il sangue ossigenato al resto del corpo.
Il genoma di queste cellule endoteliali è stato sequenziato e quindi è stato utilizzato un modello computazionale per mappare i geni la cui espressione era influenzata dalla variante associata alla malattia coronarica.
Con l’aiuto dei dati sulle varianti associate alla malattia coronarica identificate da studi precedenti, i ricercatori hanno identificato quasi 2.000 geni vicini a queste varianti.
Tra questi geni, l’espressione di 254 geni era regolata dalle varianti associate alla malattia coronarica.
I ricercatori hanno poi identificato i programmi o i percorsi associati alla malattia coronarica. Loro hanno usato
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato i cambiamenti nel profilo di espressione genetica delle cellule endoteliali dell’aorta in seguito all’inibizione dei singoli geni candidati.
Utilizzando metodi computazionali, i geni che mostravano modelli simili di cambiamenti nel profilo di espressione sono stati classificati come geni coregolati.
Questi geni coregolati sono stati classificati come programma o percorso biologico. L’analisi ha generato 50 programmi di questo tipo, molti dei quali erano coinvolti in processi che non erano specifici delle cellule endoteliali o della malattia coronarica.
Il gene coinvolto nella regolazione del flusso sanguigno potrebbe essere fondamentale
I ricercatori hanno poi esaminato i programmi in cui i 254 geni regolati dalle varianti associate alla malattia coronarica erano sovrarappresentati. Hanno identificato cinque di questi programmi, che comprendevano 41 geni associati alla malattia coronarica e 43 varianti.
Sebbene questi programmi includessero geni implicati nella malattia coronarica, la maggior parte dei geni in questi percorsi non sono stati ancora identificati come fattori di rischio per questa condizione.
Inoltre, tutti e cinque i programmi erano regolati da geni associati al percorso associato alle malformazioni cavernose cerebrali (CCM), una condizione che comporta la formazione di piccoli gruppi anomali di vasi sanguigni nel cervello.
Nello specifico, dall’analisi è emerso che CCM2 gene e altri geni nella via CCM erano coinvolti nella regolazione di tutte e cinque le vie della malattia coronarica.
Studi precedenti hanno dimostrato che il percorso CCM
Tuttavia, CCM2 e altri geni della via CCM non hanno dimostrato di essere coinvolti nella malattia coronarica. Il presente studio ha scoperto che l’inibizione dell’espressione delle vie CCM modula l’espressione di geni che hanno dimostrato di essere coinvolti nella malattia coronarica. Questi risultati indicano il coinvolgimento dei geni nella via CCM nella malattia coronarica.
I ricercatori hanno esaminato ulteriormente il ruolo di uno dei nuovi geni del percorso CCM, TLNRD1. Si sono concentrati su TLNRD1 perché il gene è uno dei più potenti regolatori dei cinque percorsi della malattia coronarica. Il ruolo di TLNRD1 nella funzione delle cellule endoteliali non è stata finora caratterizzata.
I ricercatori lo hanno scoperto TLNRD1 interagisce con CCM2 e, di conseguenza, esaminato se TLNRD1 ha eseguito una funzione simile a CCM2. L’interruzione di TLNRD1 nelle cellule coltivate in laboratorio ha alterato la funzione barriera delle cellule endoteliali. Una funzione barriera così compromessa delle cellule endoteliali è stata implicata nelle malattie cardiovascolari.
Inoltre, l’interruzione del TLNRD1 l’espressione nel pesce zebra ha anche avuto un impatto negativo sullo sviluppo del cuore e dei vasi sanguigni in un modello di pesce zebra.
Questi risultati supportano il ruolo di TLNRD1 gene nel sostenere il flusso sanguigno e potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie coronariche.
Nuovo approccio alla ricerca genetica delle malattie cardiache
Oltre a favorire l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici per la malattia coronarica, l’approccio metodologico utilizzato dallo studio potrebbe facilitare la scoperta di nuovi percorsi biologici associati ad altre malattie.
Il dottor Engrietz ha dichiarato: “In questo studio, abbiamo sviluppato una nuova metodologia per trarre lezioni dai dati genetici umani. Qui, abbiamo adottato un nuovo approccio sfruttando gli strumenti CRISPR, che utilizziamo per rompere simultaneamente ogni gene candidato in diverse cellule endoteliali in una piastra e misurare cosa succede a queste cellule. Da lì, utilizziamo modelli computazionali per apprendere quali gruppi di geni lavorano insieme nei percorsi”.
“Con questi dati completi e sistematici, siamo in grado di interpretare molto meglio le associazioni genetiche e di identificare i probabili geni causali per 40 dei [approximately] 300 loci per la malattia coronarica in un unico passaggio. Riteniamo che questo strumento costituirà un potente approccio per lo studio di molte altre malattie ereditarie in futuro”, ha aggiunto il dott. Engrietz.
Il dottor Cheng-Han Chen, cardiologo interventista certificato e direttore medico dello Structural Heart Program presso il MemorialCare Saddleback Medical Center di Laguna Hills, California, non coinvolto in questo studio, ha commentato che:
“Questa ricerca ha il potenziale per aprire un campo di ricerca completamente nuovo, poiché potrebbe essere in grado di identificare le connessioni molecolari in modo più efficiente tra varianti genetiche e malattie cliniche. Con una tale strategia, i ricercatori sarebbero quindi in grado di indirizzare i percorsi biologici attraverso terapie per migliorare i risultati clinici”.
