- La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla perdita di sinapsi, i siti in cui le cellule nervose comunicano tra loro, nelle regioni del cervello coinvolte nella funzione cognitiva.
- Gli studi hanno dimostrato che le corte catene della proteina beta-amiloide, chiamate oligomeri, possono causare una disfunzione delle sinapsi e la loro perdita.
- Un nuovo studio condotto utilizzando cellule nervose provenienti dal cervello di roditori ha trovato un nuovo percorso attraverso il quale beta-amiloide provoca la perdita delle sinapsi.
- Mdm2, un enzima appartenente a questa via, può essere inibito per prevenire la perdita di sinapsi e, quindi, potrebbe essere un bersaglio per lo sviluppo di trattamenti per la malattia di Alzheimer.
L’invecchiamento della popolazione e la mancanza di trattamenti efficaci hanno reso la malattia di Alzheimer una crisi sanitaria globale. Diversi trattamenti per la malattia di Alzheimer, tra cui
Tuttavia, le terapie mirate alle molecole che mediano gli effetti tossici della beta-amiloide potrebbero essere più efficaci nel trattamento della malattia di Alzheimer.
Un nuovo studio pubblicato sulla rivista eNeuro ha scoperto un nuovo percorso attraverso il quale gli oligomeri di beta-amiloide potrebbero causare una perdita di sinapsi nelle regioni del cervello colpite dal morbo di Alzheimer.
Lo studio ha anche identificato un enzima nelle cellule nervose chiamato Mdm2 in questo percorso che era necessario per la perdita delle sinapsi mediata dalla beta-amiloide, che sono i collegamenti tra le cellule cerebrali.
Questi risultati suggeriscono che molecole come Mdm2 in questo nuovo percorso potrebbero essere mirate al trattamento della malattia di Alzheimer.
Lo ha detto l’autore dello studio, il dottor Mark Dell’Acqua, professore alla School of Medicine dell’Università del Colorado Notizie mediche oggi Quello, “[w]Sebbene questa sia una scoperta in fase iniziale in un sistema modello, ci fornisce una nuova pista da perseguire nello sviluppo di terapie per prevenire la disfunzione sinaptica neuronale associata al morbo di Alzheimer”.
“In particolare, i nostri risultati suggeriscono che gli inibitori della proteina Mdm2 utilizzati negli studi clinici per il cancro potrebbero essere riutilizzati per prevenire la perdita di sinapsi e il declino cognitivo nell’Alzheimer. Il prossimo passo sarà testare gli inibitori di Mdm2 in modelli di roditori affetti da Alzheimer”, ha aggiunto il dottor Dell’Acqua.
Impatto della malattia di Alzheimer sulla plasticità cerebrale
La malattia di Alzheimer è associata all’accumulo di depositi di proteina beta-amiloide nelle regioni del cervello coinvolte nella memoria e nel pensiero. Queste regioni colpite dalla malattia di Azlheimer includono la corteccia cerebrale e l’ippocampo.
I depositi di beta-amiloide sono formati dall’aggregazione di unità ripetute, denominate monomeri. Ciascun monomero di beta-amiloide si assembla in brevi catene chiamate oligomeri, che poi si assemblano in fibrille. Queste fibrille alla fine si aggregano per formare depositi insolubili chiamati placche.
Sebbene i ricercatori avessero precedentemente ipotizzato che i depositi di beta-amiloide fossero alla base dello sviluppo della malattia di Alzheimer, ora gli oligomeri di beta-amiloide
La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla perdita delle sinapsi, che sono regioni specializzate in cui un neurone interagisce con un altro rilasciando messaggeri chimici chiamati neurotrasmettitori.
Gli oligomeri di beta-amiloide causano una perdita di sinapsi nelle regioni coinvolte nella funzione cognitiva e l’entità della perdita sinaptica è associata al declino cognitivo.
Il neurone presinaptico rilascia neurotrasmettitori che si legano ai recettori sul neurone postsinaptico. Il legame del neurotrasmettitore al recettore facilita la generazione di un impulso elettrico nel neurone postsinaptico nel caso di una sinapsi eccitatoria ma impedisce la generazione di tale impulso in una sinapsi inibitoria.
I componenti di una sinapsi eccitatoria sui neuroni postsinaptici sono tipicamente presenti su protuberanze specializzate chiamate spine. Queste spine si trovano tipicamente su appendici neuronali sottili e ramificate chiamate dendriti che ricevono input eccitatori.
La plasticità delle sinapsi, che implica il loro rafforzamento o indebolimento, è alla base di processi come l’apprendimento e la memoria. Nello specifico, l’acquisizione di nuovi ricordi comporta un tipo di plasticità sinaptica denominata
Il potenziamento a lungo termine comporta il rafforzamento delle sinapsi, che consente allo stesso stimolo proveniente dal neurone presinaptico di produrre una risposta più ampia dal neurone postsinaptico.
Al contrario, l’estinzione o la perdita dei ricordi comporta l’indebolimento della sinapsi in un processo chiamato
Il potenziamento a lungo termine è associato all’aumento del numero di spine, mentre la depressione a lungo termine è associata alla perdita di spine. Gli esperimenti hanno dimostrato che l’esposizione dell’ippocampo, una regione del cervello coinvolta nella memoria, agli oligomeri di beta-amiloide promuove la depressione a lungo termine compromettendo il potenziamento a lungo termine.
L’indebolimento delle sinapsi dovuto all’esposizione alla beta-amiloide è accompagnato dalla perdita delle spine. Una tale perdita di spine nelle regioni cerebrali coinvolte nella cognizione funge da indicatore della disfunzione delle sinapsi eccitatorie nella malattia di Alzheimer.
Collegamento tra i recettori del glutammato e la plasticità cerebrale
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante nel cervello. Dopo il suo rilascio da parte del neurone presinaptico, il glutammato si lega ai recettori del neurone postsinaptico, aumentando la sua probabilità di attivazione.
Questi recettori del glutammato includono il recettore N-metil-d-aspartato (NMDA) e il recettore dell’acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA). I recettori NMDA e AMPA sono costituiti da un canale ionico o poro che consente lo scambio di ioni sodio e potassio dopo la loro attivazione.
L’eccitazione del neurone postsinaptico comporta la trasmissione di un impulso nervoso dovuto all’ingresso di ioni sodio attraverso i recettori del glutammato. Oltre agli ioni sodio, anche il recettore NMDA e i recettori AMPA permeabili al calcio (CP-AMPA), un sottotipo di recettori AMPA, consentono l’ingresso degli ioni calcio.
Il rilascio di glutammato attiva inizialmente il recettore AMPA, facilitando l’ingresso degli ioni sodio e l’eccitazione del neurone postsinaptico. Quando una quantità sufficiente di ioni sodio entra nel neurone postsinaptico, lo ione magnesio che blocca il recettore NMDA viene rimosso e consente agli ioni calcio di entrare nel neurone postsinaptico.
Questo ingresso di ioni calcio attraverso il recettore NMDA è essenziale sia per il potenziamento che per la depressione a lungo termine. L’ingresso di alti livelli di ioni calcio durante il potenziamento a lungo termine aiuta a reclutare più recettori AMPA sulla superficie del neurone postsinaptico per rafforzare la sinapsi.
Al contrario, l’ingresso di un basso livello di ioni calcio facilita la rimozione dei recettori AMPA dalla sinapsi durante la depressione a lungo termine.
Precedenti studi hanno dimostrato che la beta-amiloide causa la perdita di sinapsi e depressione a lungo termine attraverso la sua azione sul recettore NMDA. Gli oligomeri di beta-amiloide ostacolano l’ingresso degli ioni calcio attraverso il recettore NMDA contribuendo alla perdita di sinapsi.
Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato neuroni dissociati dell’ippocampo dei roditori per esaminare ulteriormente gli effetti degli oligomeri di beta-amiloide sulle sinapsi eccitatorie.
Come la beta-amiloide influisce sulla plasticità cerebrale
I ricercatori che hanno condotto il presente studio hanno scoperto che bloccare l’ingresso degli ioni calcio attraverso i recettori NMDA non previene la perdita sinaptica. Invece, gli oligomeri di beta-amiloide hanno causato la perdita sinaptica inducendo un cambiamento nella forma del recettore NMDA.
Tuttavia, l’ingresso degli ioni calcio attraverso i recettori AMPA permeabili al calcio (CP-AMPA) era necessario affinché gli oligomeri di beta-amiloide eliminassero le spine. L’ingresso di bassi livelli di calcio attraverso questi recettori CP-AMPA attiva l’enzima calcineurina, che facilita la depressione a lungo termine.
La calcineurina regola la rimozione dei recettori AMPA dalla superficie del neurone postsinaptico per ridurre l’eccitabilità del neurone, cioè provoca depressione a lungo termine e, alla fine, porta alla perdita della colonna vertebrale.
I ricercatori hanno poi identificato le molecole nel percorso a valle della calcineurina necessarie per la perdita della colonna vertebrale mediata dalla beta-amiloide. Tra queste molecole c’era l’enzima Mdm2 che in precedenza aveva dimostrato di essere coinvolto nella mediazione della perdita della colonna vertebrale.
Esaminando il ruolo di Mdm2 nella perdita della colonna vertebrale mediata dalla beta-amiloide, i ricercatori hanno scoperto che l’esposizione agli oligomeri di beta-amiloide aumentava l’espressione di Mdm2 e l’inibizione di Mdm2 preveniva la perdita della colonna vertebrale causata dall’esposizione alla beta-amiloide.
Questi risultati suggeriscono che l’enzima Mdm2 potrebbe essere promettente come bersaglio terapeutico per la malattia di Alzheimer.
