- Piccoli RNA interferenti possono silenziare il meccanismo che traduce determinati mRNA, il che significa che possono essere utilizzati anche per fermare la produzione di alcune proteine.
- I ricercatori hanno esaminato la possibilità di ridurre la neuroinfiammazione – l’infiammazione nel cervello – interrompendo la traduzione di una particolare proteina nota per svolgere un ruolo chiave.
- Il sistema di rilascio che hanno sviluppato potrebbe essere utilizzato nella ricerca futura volta a eliminare alcuni geni nella microglia.
I piccoli RNA interferenti (siRNA) prendono di mira il processo mediante il quale gli mRNA vengono tradotti in proteine. L’mRNA è coinvolto nella traduzione del DNA e codifica le proteine che il corpo deve produrre.
Una limitazione nello sviluppo dei farmaci è che molti farmaci viaggiano solo attraverso il flusso sanguigno, il che significa che è difficile farli arrivare al cervello, a causa del
Ciò può rendere difficile il trattamento delle condizioni neurologiche, incluso il morbo di Alzheimer.
Infiammazione cerebrale nella malattia di Alzheimer
Nonostante il fatto che la malattia di Alzheimer stia diventando una condizione sempre più diffusa, non esistono ancora trattamenti efficaci per curarla.
Quest’anno la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il farmaco aducanumab, che prende di mira la beta-amiloide – un indicatore chiave della demenza – nonostante la mancanza di prove della sua efficacia.
Sebbene la beta-amiloide rimanga l’obiettivo primario per molti ricercatori, ci sono altri potenziali bersagli farmacologici che i ricercatori stanno prendendo in considerazione.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che l’infiammazione è un segno distintivo dei disturbi neurodegenerativi, compreso il morbo di Alzheimer.
Molti studi hanno collegato la neuroinfiammazione osservata nella malattia di Alzheimer a un fattore di trascrizione – una proteina che attiva e disattiva i geni – chiamato PU.1.
Infatti, molte delle aree del genoma associate a varianti che possono influenzare il rischio di malattia di Alzheimer codificano per geni regolati da PU.1. È ampiamente espresso nelle microglia, cellule immunitarie presenti nel cervello, e regola l’espressione di geni essenziali per la funzione microglia.
Ridurre l’infiammazione nel cervello
Ora, un team di ricercatori ha sviluppato un farmaco utilizzando siRNA che interrompe PU.1, nel tentativo di ridurre l’infiammazione nelle cellule microgliali.
I risultati del loro studio appaiono in Materiale avanzatoinsieme alla discussione su come hanno sviluppato un nuovo meccanismo di rilascio per portare il siRNA nelle cellule microgliali.
In questo studio, i ricercatori del MIT che hanno
Uno degli autori principali, il dottor Owen Fenton, assistente professore alla Eshelman School of Pharmacy dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill, ha detto Notizie mediche oggi:
“Miriamo all’infiammazione del cervello (neuroinfiammazione) poiché è un noto segno distintivo del morbo di Alzheimer. La neuroinfiammazione può inoltre essere osservata praticamente in tutte le malattie neurodegenerative. Il sistema immunitario del cervello, composto principalmente da microglia, si attiva quando i neuroni iniziano a morire e come aggregati patologici – come [beta-amyloid] placche o prioni – diffusi in tutto il cervello malato.“
“Uno stato persistente di neuroinfiammazione può, a lungo termine, causare danni alle cellule cerebrali. Riducendo la neuroinfiammazione, cerchiamo di arrestare la progressione della malattia e di dare al cervello la possibilità di riprendersi dalla causa iniziale della malattia e, in definitiva, di riportare il paziente alla normalità”, ha spiegato ulteriormente.
Sistema di rilascio di nanoparticelle per la terapia sperimentale
I ricercatori hanno sviluppato un siRNA che interromperebbe la produzione della proteina PU.1. Tuttavia, la sfida da superare era come portare il siRNA all’interno della cellula dove avrebbe interrotto l’mRNA e, in particolare, la microglia.
Hanno sviluppato sette formulazioni di nanoparticelle lipidiche (LNP) per trasportare il siRNA che avevano sviluppato nelle cellule. Le formulazioni LNP sono già state utilizzate nel vaccino mRNA COVID-19 di Pfizer e hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci.
Per determinare quale delle formulazioni LNP che avevano sviluppato fosse la più efficace nel portare il siRNA nel nucleo della cellula, le hanno testate in vitro colture di cellule simili alla microglia derivate da cellule staminali umane (iMGL).
Hanno etichettato i siRNA in modo che potessero essere sottoposti a imaging per vedere quali formulazioni LNP risultavano nella più alta concentrazione di siRNA negli IMGL. Hanno identificato una delle loro formulazioni LNP come la più efficace sugli iMGL.
Per testare il modo migliore per superare la barriera emato-encefalica, i ricercatori hanno poi effettuato esperimenti sui topi. Hanno iniettato i topi normalmente nel flusso sanguigno o nel liquido cerebrospinale che scorre tra la colonna vertebrale e lo spazio tra il cranio e il cervello. Hanno scoperto che l’iniezione nel liquido cerebrospinale era la soluzione più efficace per essere assorbita dalla microglia.
Hanno scoperto che l’uso del siRNA per interrompere PU.1 ha ridotto l’infiammazione a livelli quasi bassi quanto quelli osservati nei topi di controllo, rendendolo un bersaglio promettente per le terapie antiinfiammatorie con siRNA, hanno detto gli autori.
Il dottor Fenton ha spiegato: “Il nostro approccio si basa sulla fornitura di siRNA in cellule specifiche, che necessitano di una formulazione stabile, mirata e ben tollerata. La nostra formulazione è stata progettata proprio per possedere queste proprietà e consentire un rilascio di siRNA efficiente ed efficace.“
Ha aggiunto che “[v]praticamente qualsiasi gene può essere preso di mira con siRNA utilizzando questo sistema”.
La dottoressa Jennifer Bramen, ricercatrice senior presso il Pacific Neuroscience Institute di Santa Monica, California, che non è stata coinvolta nella ricerca, ha commentato lo studio per MNTrilevando che:
“[E]La neuroinfiammazione eccessiva è un importante fattore di rischio nella malattia di Alzheimer. Ridurre la neuroinfiammazione da trattare [Alzheimer’s disease] è un’area di ricerca attiva e promettente”.
