- La combinazione di trapianti fecali con inibitori del checkpoint immunitario come pembrolizumab o nivolumab ha mostrato che la procedura era sicura nelle persone con melanoma avanzato, secondo uno studio clinico di fase 1.
- Dei partecipanti allo studio, il 65% ha risposto positivamente al trattamento immunoterapico.
- I risponditori positivi hanno anche mostrato un aumento dei batteri benefici e una diminuzione dei batteri nocivi nel loro microbioma intestinale dopo il trapianto fecale.
- I ricercatori hanno in programma di condurre studi di fase 2 più ampi ed esplorare l’utilizzo di trapianti fecali in tumori difficili da trattare come il cancro al pancreas.
Negli ultimi anni, un tipo di trattamento chiamato immunoterapia ha aiutato molte persone malate di cancro sfruttando il loro sistema immunitario per riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
Alcuni farmaci utilizzati in immunoterapia, come il pembrolizumab (Keytruda) e il nivolumab (Opdivo), agiscono bloccando il meccanismo che consente alle cellule tumorali di nascondersi dal sistema immunitario.
Questi “farmaci anti-morte programmata (PD-1)” o “
Recentemente, gli scienziati hanno testato la combinazione di immunoterapia e trapianti di microbiota fecale in pazienti con melanoma avanzato per vedere se ciò potesse migliorare la loro risposta.
Non solo questa combinazione era sicura, ma la maggior parte dei pazienti ha anche visto una risposta positiva al trattamento, con alcuni che hanno ottenuto una remissione completa.
Lo studio è pubblicato in
Il processo di fase 1
Nello studio MIMic di fase 1, i ricercatori hanno combinato i trapianti fecali con i farmaci approvati pembrolizumab o nivolumab, che sono già utilizzati come trattamento standard per il melanoma avanzato.
L’obiettivo della sperimentazione clinica era valutare se è sicuro combinare questi due trattamenti nelle persone con melanoma. Come obiettivi secondari sono stati valutati anche gli effetti dei trapianti fecali sul sistema immunitario e sul microbioma intestinale.
I donatori sani sono stati accuratamente selezionati secondo la procedura approvata da Health Canada. I campioni fecali di donatori sani sono stati quindi trasformati in capsule.
Lo studio ha reclutato 20 persone con melanoma avanzato da tre centri di studio: il Lawson Health Research Institute, il Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) e il Jewish General Hospital (JGH).
Ogni partecipante allo studio ha ricevuto capsule che contenevano 80-100 mg di trapianto fecale da un donatore volontario sano. I trapianti fecali sono stati somministrati mediante capsule orali almeno una settimana prima del trattamento con farmaci immunoterapici approvati (pembrolizumab o nivolumab).
Il trapianto fecale più l’immunoterapia è sicuro?
Tutti i 20 pazienti sono stati in grado di completare la procedura di trapianto fecale.
Otto pazienti (40%) hanno manifestato effetti collaterali da lievi a moderati correlati al trapianto fecale, tra cui diarrea, flatulenza e disturbi addominali, ma non sono stati osservati effetti collaterali gravi prima di iniziare l’immunoterapia e nessuna infezione è stata trasmessa attraverso il trapianto fecale.
Dei pazienti, 17 persone (85%) hanno manifestato effetti collaterali immuno-correlati, la maggior parte dei quali (70%) si è verificata entro i primi tre mesi dall’inizio dell’immunoterapia. Di questi, cinque partecipanti allo studio (25%) hanno avuto gravi effetti collaterali immuno-correlati, tra cui artrite (n = 2), affaticamento (n = 1), polmonite (n = 1) e nefrite (n = 1), che hanno portato alla sospensione del trattamento.
I ricercatori non hanno osservato effetti collaterali precedentemente non segnalati del trapianto fecale o dell’immunoterapia.
La terapia di combinazione ha migliorato i risultati?
Tra i partecipanti allo studio, il 65% (13 su 20) ha avuto una risposta positiva al trattamento, con quattro di loro (20%) che hanno avuto una remissione completa.
L’analisi del loro microbioma intestinale ha mostrato che tutti i pazienti hanno sviluppato ceppi dai batteri del donatore, ma questa somiglianza è aumentata nel tempo solo nei pazienti che hanno risposto bene al trattamento. I responder hanno avuto un aumento dei batteri benefici e una diminuzione dei batteri nocivi dopo il trapianto fecale.
I ricercatori hanno anche condotto test sui topi che hanno confermato l’effetto positivo delle feci di donatori sani nel migliorare l’efficacia dell’immunoterapia.
Cos’è il trapianto microbico fecale?
Il trapianto microbico fecale (FMT), o trapianto fecale in breve, è una procedura medica in cui le feci (feci) di una persona sana (il “donatore”) vengono raccolte e trasferite nell’intestino del ricevente.
Lo scopo di questa procedura è introdurre batteri sani nell’intestino del ricevente, che possono aiutare a trattare condizioni mediche legate a disturbi nei batteri intestinali.
Il trapianto fecale è stato utilizzato con successo per trattare le infezioni persistenti con Clostridio difficile.
Un trapianto fecale viene tipicamente eseguito attraverso una colonscopia, ma a volte viene somministrato come una capsula.
Collegamento dell’intestino e del sistema immunitario
Quindi, perché non tutti rispondono agli inibitori del checkpoint immunitario?
Dopo aver osservato il potenziale legame tra il microbioma intestinale e la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario, Saman Maleki, Ph.D., assistente professore di oncologia, patologia e medicina di laboratorio e biofisica medica presso la Western University e scienziato presso il London Regional Cancer Program e Lawson L’Health Research Institute, e uno degli autori dello studio, ha affermato che cambiare il microbioma intestinale di una persona per renderlo più diversificato e sano può migliorare la risposta all’immunoterapia.
Un modo per modificare il microbioma intestinale è attraverso il trapianto microbico fecale.
I trapianti fecali faranno parte del trattamento del melanoma?
Il dottor John Lenehan, medico oncologo presso il London Regional Cancer Program, scienziato associato presso il Lawson Health Research Institute, professore associato di oncologia e medicina di famiglia presso la Western University e ricercatore principale dello studio, ha dichiarato a Medical News Today la scoperta più importante di questo studio, per lui, era che “nessuno dei pazienti è stato danneggiato dal trattamento sperimentale”.
I dati osservazionali e preclinici hanno dimostrato che i trapianti fecali sono utili, “ma ciò che accade nei topi non sempre si traduce nei pazienti”, ha affermato. In effetti, il dottor Lenehan ha osservato che “studi più recenti che utilizzano terapie simili hanno mostrato danni, con pazienti che hanno avuto una risposta peggiore”.
Ha spiegato che questi altri studi hanno eseguito il trapianto fecale in modo diverso dallo studio MIMic.
“Ci sono molte variabili come la preparazione intestinale, quanti FMT devono essere eseguiti, quante feci sono necessarie, chi dovrebbero essere i donatori? Non sapevamo se il nostro metodo sarebbe stato sicuro o efficace. Fortunatamente, sembra che sia stato entrambi! Egli ha detto.
Hannah Wardill, Ph.D., ricercatrice presso l’Hospital Research Foundation Group e leader del Supportive Oncology Research Group presso l’Università di Adelaide, che non è stata coinvolta in questo studio, ritiene che questo approccio terapeutico combinato abbia il potenziale per diventare un trattamento di successo.
“L’FMT è un intervento ragionevolmente accessibile e questo studio dimostra che è sicuro e probabilmente efficace e migliora la risposta all’immunoterapia”, ha detto MNT.
Migliorando il tasso di risposta nelle persone che altrimenti non risponderebbero all’immunoterapia, la combinazione di trapianti fecali e immunoterapia significa che “più persone trarranno beneficio dall’immunoterapia”, ha spiegato il dottor Wardill.
Prossime prove in Canada
Nei suoi commenti a MNT, il Dr. Maleki ha espresso il suo desiderio di “espandere i nostri studi ad altri contesti patologici, come il cancro al pancreas e il cancro al seno. Attualmente sono in corso di svolgimento i processi su entrambi.
“Stiamo anche lavorando con il Canadian Cancer Trials Group per organizzare uno studio randomizzato nazionale di FMT più immunoterapia nei pazienti con melanoma in Canada, che può aprire la strada a uno studio di registrazione per cambiare lo standard di cura nel melanoma”, ha affermato il dott. Maleki .
Alla domanda su cosa dovrebbero concentrarsi gli studi futuri, il Dr. Wardill ha risposto:
“Una delle cose più affascinanti per l’immunoterapia è che spesso le persone che rispondono bene hanno un carico di effetti collaterali molto elevato. Sembra che gli stessi meccanismi che determinano la risposta determinino anche la tossicità. Quindi quello a cui dobbiamo pensare ora è come possiamo migliorare la risposta nei pazienti refrattari senza aumentare il loro rischio di effetti collaterali. Questo deve sicuramente essere al centro degli studi che vanno avanti”.
Il dottor Wardill ha aggiunto che “l’immunoterapia è spesso usata in combinazione con la chemioterapia, e quindi dobbiamo sapere come usare l’FMT in questo contesto clinico più complesso”.
