- La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una condizione ereditaria pericolosa per la vita che comporta la formazione di cisti nel rene e compromissione della funzione renale.
- Più di tre casi su quattro di casi di ADPKD sono causati da una mutazione nel gene PKD-1 che codifica per la proteina policistina-1 (PC1).
- La proteina PC1 viene scissa per formare frammenti di diverse dimensioni, incluso un frammento chiamato frammento di coda C-terminale (PC1-CTT).
- Uno studio recente che ha utilizzato un modello murino di ADPKD ha mostrato che il frammento PC1-CTT potrebbe migliorare lo sviluppo delle cisti nel rene e aiutare a preservare la funzione renale.
Rene policistico autosomico dominante (
L’ADPKD è caratterizzata dallo sviluppo di cisti nel rene e da un declino della funzionalità renale. Le mutazioni che colpiscono la proteina PC1, che è codificata dal gene PKD-1, sono responsabili della forma più diffusa di ADPKD.
Sebbene l’espressione della proteina PC1 non mutata possa ripristinare l’ADPKD nei modelli animali, la lunghezza del gene PKD-1 è stata un ostacolo al suo utilizzo nella terapia genica.
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Lo studio ha anche rivelato come il frammento CTT potrebbe aiutare a invertire l’ADPKD.
“La nostra ricerca mostra che un minuscolo frammento della proteina PC1 – appena 200 aminoacidi dalla coda di quella proteina – è sufficiente per sopprimere la malattia in un modello di topo”, il dott. Michael Caplan, professore alla Yale University e un studio co-autore, ha detto in un comunicato stampa. «Il nostro lavoro fornirà nuove informazioni sui meccanismi alla base della malattia del rene policistico e rivelerà nuove strade per lo sviluppo di terapie».
Cos’è il rene policistico autosomico dominante?
La malattia del rene policistico (PKD) è una malattia genetica caratterizzata dallo sviluppo di sacche piene di liquido, chiamate cisti, nel rene. Questa condizione impedisce la capacità dei reni di filtrare i rifiuti e può causare insufficienza renale.
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), la forma più comune di PKD, è anche la più diffusa malattia ereditaria pericolosa per la vita. L’ADPKD è causata da una mutazione nei geni PKD1 o PKD2.
La presenza di una singola copia del gene mutato ereditato da uno dei due genitori è sufficiente a causare l’ADPKD.
Cercando di utilizzare la terapia genica per l’ADPKD
Circa il 78% di tutti i casi di ADPKD è causato da una mutazione nel gene PKD1 che codifica per la proteina policistina-1 (PC1). L’espressione della proteina PC1 in modelli animali in cui il gene PKD1 è stato disattivato può
I modelli di coltura animale e cellulare di ADPKD hanno mostrato l’interruzione delle vie metaboliche in questa condizione, comprese quelle coinvolte nella produzione di energia. Molti di questi processi si verificano negli organelli cellulari chiamati mitocondri che convertono i nutrienti in energia chimica sotto forma di ATP. L’ATP può quindi essere utilizzato per alimentare vari processi biologici nella cellula.
Studi su modelli animali lo hanno dimostrato
Nel recente studio, i ricercatori hanno esaminato i meccanismi attraverso i quali il gene PKD1 potrebbe influenzare le vie metaboliche.
La proteina PC1 si trova nella membrana cellulare, ma viene anche scissa per produrre frammenti più piccoli che si localizzano in altri compartimenti della cellula. Data l’interruzione delle vie metaboliche, i ricercatori si sono concentrati su un frammento specifico della proteina PC-1 chiamato frammento di coda C-terminale (PC1-CTT). Questo frammento proteico è costituito da 200 aminoacidi e si localizza nei mitocondri.
Gli autori del recente studio hanno esaminato la capacità di questo frammento di prevenire lo sviluppo di cisti in un modello animale di ADPKD.
Utilizzo delle interazioni proteiche
Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino geneticamente modificato di ADPKD che non esprimeva il gene PKD-1.
I ricercatori hanno riferito che l’espressione del gene che codifica il frammento PC1-CTT in questi animali ha contribuito a rallentare la crescita delle cisti ea preservare la struttura e la funzione del rene. In particolare, i livelli dei marcatori della funzione renale nei topi che esprimono il frammento CTT senza il gene PKD-1 erano simili a quelli nei topi wild-type con un gene PKD-1 intatto.
Per identificare i percorsi molecolari che mediano questi effetti del frammento PC1-CTT, i ricercatori hanno quindi esaminato l’interazione del frammento PC1-CTT con altre proteine nelle cellule renali. L’enzima Nicotinamide Nucleotide Transhydrogenase (NNT) localizzato nei mitocondri ha mostrato il più alto livello di interazione con PC1-CTT. Inoltre, l’NNT svolge un ruolo fondamentale nella riduzione dello stress ossidativo e di altre funzioni metaboliche.
Ulteriori esperimenti su topi che non esprimevano i geni NNT e PKD-1 hanno dimostrato che l’espressione del frammento PC1-CTT non è riuscita a ridurre la formazione di cisti oa prevenire i cambiamenti nella struttura renale in questi topi. Solo i topi che esprimevano sia il gene NNT che il frammento PC1-CTT hanno mostrato la soppressione della formazione di cisti e la conservazione della struttura renale.
I ricercatori hanno affermato che questi esperimenti suggeriscono che la capacità di PC1-CTT di attenuare la gravità dell’ADPKD è mediata dalla sua interazione con NNT.
Impatto sul metabolismo
I ricercatori hanno quindi esaminato in che modo il frammento PC1-CTT ha influenzato i livelli dei metaboliti, che sono i prodotti intermedi o finali del metabolismo, nel modello murino ADPKD.
I ricercatori hanno riferito che il frammento PC1-CTT ha contribuito a normalizzare il profilo metabolico nei topi privi del gene PKD-1 e a ridurre i marcatori dello stress ossidativo.
I ricercatori hanno affermato che l’espressione del frammento PC1-CTT nel modello murino ADPKD ha aumentato l’espressione di NNT rispetto alle loro controparti che non esprimevano il frammento CTT.
Questi risultati erano coerenti con i risultati di campioni umani, con campioni di tessuto dai reni di individui con ADPKD che mostravano livelli più bassi di NNT rispetto alle loro controparti sane.
Inoltre, PC1-CTT ha anche aumentato l’espressione di alcuni enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa, il percorso coinvolto nella produzione di energia, nel modello murino ADPKD.
Lo ha detto la dottoressa Diane Triolo, nefrologa presso l’Holy Name Medical Center di Teaneck, NJ Notizie mediche oggi che “le ultime terapie per il trattamento includono il rallentamento della progressione delle cisti, ma sfortunatamente non hanno dimostrato di prevenirne la formazione, che alla fine queste cisti portano alla malattia renale allo stadio terminale”.
“Ricerche precedenti hanno isolato i geni che hanno dimostrato di causare l’ADPKD”, ha aggiunto. “[The present study provides] i nefrologi ei loro pazienti sperano in una potenziale cura piuttosto che ritardare lo stadio terminale della malattia renale nell’ADPKD. Hanno dimostrato che l’espressione del frammento C-terminale di PC1 attraverso l’interazione con Nicotinamide Nucleotide Transhydrogemase può sopprimere queste cisti e preservare la funzione renale nel tessuto del topo. Questo dà speranza a milioni di persone e dimostra quanto sia importante la terapia genica non solo per l’ADPKD ma anche per molte altre malattie”.
