- I ricercatori dell’Università del Texas ad Austin hanno scoperto un nuovo farmaco che migliora la capacità delle cellule immunitarie di combattere il cancro.
- In esperimenti su topi affetti da melanoma, cancro alla vescica, leucemia, e il cancro al colon, il farmaco ha ostacolato la crescita del tumore, ha prolungato la vita e ha amplificato i risultati dell’immunoterapia.
- La scoperta prende di mira la fastidiosa delezione del segmento di DNA 9p21, prevalente in molti tumori, che consente ai tumori di crescere in modo sfrenato ed eludere le risposte immunitarie.
- Con risultati promettenti negli studi sugli animali, il farmaco, PEG-MTAP, potrebbe amplificare i trattamenti immunoterapici ed è pronto per ulteriori test e potenziali studi clinici sull’uomo.
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Molti tumori presentano una delezione nel segmento del DNA noto come 9p21. Questa cancellazione avviene in
I ricercatori riconoscono da tempo che la presenza della delezione 9p21 spesso porta a risultati peggiori per i pazienti e a una ridotta risposta alle immunoterapie, trattamenti volti a migliorare la reazione immunitaria innata del corpo alle cellule tumorali.
La delezione aiuta le cellule tumorali a eludere il rilevamento e la distruzione da parte del sistema immunitario. Ciò è in parte dovuto al fatto che stimola le cellule tumorali a rilasciare un composto dannoso chiamato metiltioadenosina (MTA).
Questo composto non solo interrompe il regolare funzionamento delle cellule immunitarie, ma diminuisce anche l’efficacia delle immunoterapie.
PEG-MTAP: una svolta nell’immunoterapia
Negli studi sugli animali, questo nuovo farmaco riduce i livelli di MTA al loro stato abituale, ringiovanendo il sistema immunitario.
Si può osservare un notevole aumento delle cellule T che circondano il tumore e queste cellule sono aggressive.
Le cellule T svolgono un ruolo cruciale nel sistema immunitario, agendo come un’unità di forze speciali in grado di identificare e colpire le cellule tumorali. Rilasciano enzimi che scompongono e distruggono il tumore dall’interno.
L’eliminazione del segmento 9p21 determina l’assenza di geni cruciali nelle cellule tumorali.
Questa eliminazione sradica una serie di geni responsabili della produzione di regolatori del ciclo cellulare, che sono proteine che mantengono la crescita e la divisione controllate delle cellule sane.
Senza questi geni, le cellule possono proliferare senza restrizioni, diventando maligne.
Inoltre, viene rimosso anche un gene di mantenimento che crea un enzima per neutralizzare l’MTA tossico.
I ricercatori suggeriscono che questa particolare perdita conferisce alle cellule tumorali una capacità potenziata: sopprimere il sistema immunitario.
Un nuovo farmaco combinato con immunoterapie può migliorare l’efficacia
“Affinché una cellula un tempo normale diventi una cellula alterata e cancerosa, deve sviluppare la capacità di crescere in modo incontrollabile e allo stesso tempo deve trovare un modo per impedire al sistema immunitario di sradicarla”, ha affermato il dottor Everett Stone, Ph.D. ., professore associato di ricerca presso il Dipartimento di Bioscienze Molecolari e professore associato di oncologia presso la Dell Medical School, autore principale dello studio.
“Un modo molto comune in cui i tumori crescono in modo incontrollabile è la perdita di un gene chiamato CDKN2A che normalmente impedisce la crescita incontrollata”, ha spiegato il dottor Stone.
“La cosa curiosa è che un gene vicino chiamato MTAP viene quasi sempre perso contemporaneamente a CDKN2A, cosa che all’inizio veniva descritta come la perdita di un gene “spettatore innocente”. In altre parole, inizialmente la funzione di MTAP non sembrava avere un ruolo tale da favorire la crescita del cancro. Invece, abbiamo scoperto che la perdita di MTAP fa sì che la cellula tumorale rilasci un potente inibitore delle cellule immunitarie (MTA) nel suo ambiente e quindi impedisce alle cellule immunitarie antitumorali di sradicare le cellule maligne”.
– Dottor Everett Stone
“Questa nuova prospettiva ora spiega perché i pazienti affetti da melanoma e cancro della vescica con perdita di MTAP non rispondono bene alle immunoterapie, che altrimenti funzionano bene in questi tumori”, ha affermato il dottor Stone.
Il dottor Przemyslaw Twardowski, oncologo medico e professore di oncologia medica e direttore della ricerca clinica presso il Saint John’s Cancer Institute presso il Providence Saint John’s Health Center, non coinvolto in questa ricerca, ha parlato con MNTaffermando: “questo è un lavoro molto importante che getta nuova luce su uno dei potenziali meccanismi di resistenza alla terapia immunitaria”.
Il dottor Wael Harb, ematologo e oncologo medico certificato presso il Memorial Care Cancer Institute presso l’Orange Coast Medical Center di Fountain Valley e il Saddleback Medical Center di Laguna Hills, California, anch’egli non coinvolto nello studio, ha affermato: “Questo è uno studio interessante che esplora un nuovo approccio per superare la resistenza all’immunoterapia in alcuni tumori”.
“Gli autori hanno identificato che la deplezione del metabolita metiltioadenosina (MTA) può aiutare a ripristinare la funzione delle cellule T e l’immunità antitumorale nei tumori con deficit di MTAP. Si tratta di una scoperta importante dato che il deficit di MTAP è comune in alcuni tumori ed è associato a scarse risposte all’immunoterapia”.
– Dottor Wael Harb
Potenziali implicazioni per il futuro trattamento del cancro
“Rendendoci conto che la perdita del gene MTAP nel cancro è un segnale che il sistema immunitario avrà difficoltà ad attaccare il tumore, abbiamo creato una terapia che elimina la molecola immunotossica MTA rilasciata dal tumore, ripristinando la corretta funzione immunitaria nel cancro. uccidendo le cellule tumorali”, ha detto il dottor Stone.
“Una potenziale implicazione per i pazienti è che se il loro cancro ha perso il gene MTAP, alcune immunoterapie potrebbero non essere altrettanto efficaci e per il momento le chemioterapie convenzionali potrebbero essere più efficaci. Dal punto di vista della salute pubblica, l’introduzione del nuovo farmaco (PEG-MTAP) nella clinica ha il potenziale per fornire una terapia di allungamento della vita tanto necessaria che può aumentare la capacità del sistema immunitario di prendere il controllo del cancro”.
– Dottor Everett Stone
Il dottor Twardowski è d’accordo, affermando che “le implicazioni di questo lavoro sono profonde perché potrebbe espandere significativamente la popolazione di pazienti che potrebbero trarre beneficio dall’immunoterapia”.
“L’immunoterapia ha apportato trasformazioni nel trattamento di molte neoplasie, tuttavia i benefici si applicano ancora a una minoranza di brevetti e alcuni tumori sono intrinsecamente resistenti all’immunoterapia. Comprendere i meccanismi di resistenza e invertirli sarebbe estremamente prezioso”.
– Dottor Przemyslaw Twardowski
“Tuttavia[,] la strada tra questa importante osservazione e la sua applicazione ai pazienti è ancora lunga e incerta perché a volte anche spettacolari osservazioni di laboratorio non si traducono nello stesso beneficio nell’organismo umano”, ha sottolineato il dottor Twardowski.
“L’implicazione chiave è che prendere di mira il metabolismo dell’MTA potrebbe potenzialmente aprire nuove opzioni di trattamento immunoterapico per i pazienti con tumori con deficit di MTAP”, ha spiegato il dottor Harb.
“Tuttavia, sono ancora necessarie ulteriori ricerche per convalidare questi risultati e determinare se la modulazione dei livelli di MTA sia una strategia terapeutica praticabile. Gli studi clinici di fase I/II costituiranno un importante passo successivo per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare di questo approccio”.
– Dottor Wael Harb
“Nel complesso, questo studio fornisce prove iniziali ma promettenti del fatto che le terapie mirate ai metaboliti potrebbero espandere i benefici dell’immunoterapia a un numero maggiore di pazienti affetti da cancro”, ha affermato il dottor Harb.
“Se validato, suggerisce che nuove combinazioni terapeutiche incentrate sullo stato metabolico dei tumori potrebbero rendere le immunoterapie efficaci per i tumori attualmente resistenti a questi trattamenti”.
Il Dr. Harb ha concluso: “Tuttavia, siamo ancora agli inizi e resta ancora molto lavoro da fare per tradurre questi risultati in benefici per i pazienti”.
