I batteri intestinali probiotici possono innescare la crescita del tumore nel cancro del pancreas

Immunosoppressione

Precedente ricerca mostra che l’amminoacido triptofano si metabolizza in composti noti come indoli. Gli indoli quindi attivano i recettori degli idrocarburi arilici (AhR), che regolano le cellule immunitarie, comprese le cellule T, le cellule dendritiche e i macrofagi.

In particolare, l’attivazione di AhR dei macrofagi ha legami con l’immunosoppressione, la resistenza a chemioterapiae aumenta in crescita del tumore.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno studiato se i batteri intestinali guidano la crescita del tumore nei tumori del pancreas inducendo l’attività AhR nei macrofagi associati al tumore.

“Eravamo interessati a identificare/esaminare i fattori nel microambiente del tumore del pancreas che influenzano la funzione dei macrofagi”, ha detto la dott.ssa McGaha Notizie mediche oggi.

“I macrofagi sono spesso una caratteristica importante nel cancro del pancreas e la loro presenza generalmente è correlata negativamente con la sopravvivenza e la risposta alla terapia. Abbiamo un particolare interesse per il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) perché è un fattore importante nel fenotipo dei macrofagi e nella funzione soppressiva”, ha aggiunto.

I ricercatori hanno prima trattato modelli murini di cancro al pancreas con un inibitore farmacologico di AhR. Entro il giorno 14 del trattamento, i topi hanno sperimentato una riduzione del 50% del peso del tumore rispetto ai compagni di cucciolata che non hanno subito il trattamento.

Ulteriori analisi hanno mostrato che il farmaco ha funzionato prendendo di mira AhR nei macrofagi.

Come ha fatto AhR collegamenti per la crescita delle cellule tumorali, i ricercatori hanno ulteriormente testato l’impatto della delezione di AhR utilizzando la tecnologia di modifica genica CRISPR sia in vitro che in vivo.

Sebbene la delezione CRISPR di AhR abbia mostrato segni di riduzione della crescita del tumore in vitro, non ha mostrato effetti in vivo.

Lattobacillo

I ricercatori hanno quindi cercato meccanismi alternativi che possano guidare l’attività di AhR.

Precedente ricerca ha suggerito che i batteri nel Lattobacillo genere producono indoli dalla metabolizzazione del triptofano. Questi batteri sono anche importanti driver dell’attività AhR tra cellule mieloidi nella malattia infiammatoria. Le cellule mieloidi sono cellule immunitarie derivate dal midollo osseo.

I ricercatori hanno ipotizzato che la rimozione Lattobacilli tramite l’antibiotico ampicillina ridurrebbe le dimensioni del tumore. Per testare la loro teoria, hanno trattato modelli murini di cancro al pancreas con ampicillina e hanno monitorato la loro risposta.

Hanno scoperto che i topi trattati con ampicillina avevano un peso del tumore ridotto e una ridotta espressione di geni responsivi ad AhR. Hanno scritto che ciò indicava che il trattamento con ampicillina riduceva l’attività trascrizionale dei macrofagi associata al tumore.

Ulteriori test hanno rivelato che il trattamento con ampicillina ha aumentato la diversità microbica fecale di alcuni batteri e ridotto i livelli di Lattobacillo. Invece lattobacilli costituivano il 10% del microbioma di controllo, i livelli dei batteri sono scesi al 3,7% in quelli trattati con l’antibiotico.

I ricercatori hanno quindi condotto un esperimento per vedere se la rimozione del triptofano dalla dieta influisse sulla crescita del tumore nei topi. Dopo 10 giorni, i tumori nei topi alimentati con una dieta priva di triptofano erano due volte più piccoli di quelli alimentati con diete regolari.

Per vedere se potevano riprodurre questi risultati negli esseri umani, i ricercatori hanno valutato campioni di tessuto di cancro al pancreas umano insieme ai dati provenienti da studi sull’uomo.

“Quando abbiamo esaminato i set di dati umani, abbiamo scoperto che l’espressione di AHR era correlata a una sopravvivenza globale ridotta e altro AHR l’espressione è stata arricchita nei macrofagi del tumore del pancreas umano”, ha affermato il dott. McGaha. “Infine, quando abbiamo esaminato il microbioma tumorale di pazienti che hanno mostrato una sopravvivenza ridotta dopo la resezione chirurgica, abbiamo trovato un arricchimento per i taxa batterici in grado di produrre indoli”.

Alla domanda se questi risultati possano essere rilevanti anche per altri tipi di cancro, la dott.ssa McGaha ha affermato: “AhR potrebbe essere un fattore di soppressione immunitaria in molti tipi di cancro. È stato segnalato che è un fattore negativo nel glioblastoma e nel cancro della testa e del collo. Poiché AhR può interagire con una varietà di ligandi, è probabile che più segnali influiscano su AhR per promuovere la soppressione immunitaria e la crescita del tumore”.

I ricercatori hanno concluso che l’inibizione della funzione AhR riduce la crescita del tumore del pancreas nei topi e che ciò può essere ottenuto farmacologicamente tramite un inibitore di AhR, una dieta priva di triptofano o un ciclo di ampicillina.

Limiti dello studio

I ricercatori osservano che il loro studio non è privo di limitazioni. Sottolineano che non sanno perché il microbioma svolga un ruolo così dominante nell’attivazione di AhR nel loro studio e perché i percorsi basati sul triptofano svolgono un ruolo relativamente minore nella modulazione della funzione di AhR.

La dott.ssa McGaha ha aggiunto che ulteriori limitazioni includono: “alcuni batteri sono positivamente associati agli esiti del cancro del pancreas, quindi dobbiamo essere consapevoli di come tentiamo di manipolare il microbioma e i batteri probabilmente non sono l’unico meccanismo probabile di attivazione di AhR nel cancro del pancreas. “

“Mentre abbiamo dimostrato che in definitiva nel nostro modello l’effetto è dipendente dal microbioma, la malattia umana è complessa ed è probabile che le vie endogene del consumo di triptofano contribuiscano all’attività di AhR nelle malattie umane”, ha continuato.

I ricercatori hanno anche notato nel documento che esseri umani e topi hanno diverse affinità di legame del ligando AhR e, pertanto, i risultati nei topi potrebbero non tradursi negli esseri umani.

Prove umane in corso

Tuttavia, i ricercatori stanno ora lavorando con clinici-scienziati su uno studio clinico chiamato PASS-01. Lo studio prevede la valutazione di campioni di feci di persone con cancro al pancreas prima e dopo la chemioterapia per vedere come Lattobacillo i livelli sono correlati alla risposta al trattamento, alla sopravvivenza del paziente e all’ambiente del tumore.

I ricercatori sperano anche di approfondire la loro ricerca per capire come le cellule immunitarie interagiscono con il microbioma del farmaco per modificare in ultima analisi terapie come l’FMT.

“Potrebbe essere possibile aggirare la necessità di manipolare il microbioma attraverso un preciso targeting della risposta immunitaria ai metaboliti microbici”, afferma il dott. McGaha. “Questa è una nuova fantastica direzione che vorremmo esplorare.”

“Questo è uno studio affascinante condotto da un gruppo eccellente”, ha detto il dottor Diwakar Davar, MD, assistente professore di medicina all’Università di Pittsburgh MNT. Il dottor Davar, che non è stato coinvolto nello studio, ha aggiunto: “In sostanza, sta tentando di rispondere a diversi problemi chiave importanti nel cancro del pancreas”.

“Sebbene sia noto che i batteri intestinali mediano l’effetto degli inibitori del checkpoint nel melanoma e in altri tumori, è meno chiaro come agiscano su altri tumori e altre classi di farmaci. Questo studio fornisce eleganti approfondimenti meccanicistici sul ruolo dei batteri intestinali che modulano il percorso di AhR e di conseguenza [tumor associated macrophages in mouse models of pancreatic cancer].”

– Dottor Davar

“Gli autori hanno usato [data from The Cancer Genome Atlas (TGCA)] per valutare l’espressione di AhR e la densità delle cellule T e dei macrofagi per testare questa ipotesi in pazienti umani. Mentre i dati TCGA suggerivano che una bassa espressione di AhR fosse favorevolmente associata a un miglioramento [overall survival] e che una firma AHR correlata negativamente con la densità dei linfociti T e dei macrofagi, non è chiaro se la modulazione diretta della funzione AhR attraverso interventi dietetici possa influenzare gli esiti del cancro del pancreas”, ha concluso il dott. Davar.