Gli scienziati identificano il percorso chiave alla base della malattia renale

Malattie renali e metabolismo energetico

IL reni sono responsabili del mantenimento dell’equilibrio elettrolitico e dei fluidi e della filtrazione del sangue per rimuovere scorie e tossine.

Questi processi sono condotti da nefroniche sono le unità strutturali e funzionali del rene.

Ciascuno dei circa 1 milione di nefroni presenti nel rene è composto da una struttura a forma di coppa chiamata glomerulo e da un complesso sistema tubolare. Il sangue viene inizialmente filtrato nel glomerulo e l’ultrafiltrato costituito da acqua e piccole molecole passa poi nei tubuli renali.

I tubuli renali sono coinvolti nel riassorbimento di sostanze nutritive e altre piccole molecole utili nel flusso sanguigno, eliminando rifiuti e tossine attraverso l’urina. Questi processi sono ad alta intensità energetica e l’esposizione a tossine o la privazione di ossigeno possono portare all’interruzione del metabolismo energetico nei tubuli renali.

I mitocondri sono organelli cellulari responsabili della conversione dei nutrienti in energia chimica necessaria per tutti i processi cellulari. Coerentemente con il loro elevato fabbisogno energetico, i reni hanno un numero elevato di mitocondri.

Precedenti studi hanno dimostrato che la malattia renale è associata a interruzione della funzione mitocondriale.

Nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) è una molecola chiave che svolge un ruolo centrale nel metabolismo energetico nei mitocondri. Il NAD aiuta anche la funzione di diversi enzimi nella cellula. Gli studi hanno dimostrato che il metabolismo del NAD è compromesso nella lesione renale.

Il NAD può essere prodotto di nuovo tramite il di nuovo via di sintesi utilizzando l’amminoacido triptofano. Inoltre, il NAD può anche essere riciclato attraverso un percorso di recupero da nicotinamide (NAM) e nicotinamide riboside (NR). NAM e NR vengono convertiti in nicotinamide mononucleotide (NMN), che viene successivamente convertito in NAD.

Gli studi sui roditori hanno mostrato che l’integrazione con NAM, NMN e NR può proteggere dagli effetti deleteri del danno renale. Allo stesso modo, ci sono dati che suggeriscono effetti protettivi simili di NMN e NR negli esseri umani con malattie renali.

Tuttavia, i meccanismi alla base delle azioni di questi precursori del NAD negli individui con malattie renali non sono ben compresi. Nel presente studio, i ricercatori hanno ulteriormente esaminato in che modo i cambiamenti nel metabolismo del NAD contribuiscono alla malattia renale.

Impatto sul metabolismo del NAD

Lo studio consisteva in campioni di reni di 25 soggetti con malattie renali causate da diabete o ipertensione.

I ricercatori hanno confrontato le differenze nell’espressione dei metaboliti, che sono gli intermedi oi sottoprodotti del metabolismo, e i geni nei campioni degli individui con malattia renale con quelli ottenuti da 25 individui senza malattia renale.

I ricercatori hanno riferito che il percorso NAD era down-regolato negli individui con malattie renali, mostrando livelli più bassi di NAD, NR e NAM. Tuttavia, gli individui con malattia renale non hanno mostrato livelli più bassi di NMN. Oltre a questi cambiamenti nel percorso di salvataggio del NAD, i ricercatori affermano di aver trovato anche cambiamenti nel di nuovo via di sintesi.

Gli studi sull’espressione genica hanno rivelato che i livelli di espressione di NAD erano positivamente correlati con i livelli di espressione dei geni coinvolti nelle vie metaboliche nei mitocondri. Inoltre, livelli più bassi di espressione del gene NAD erano associati a livelli più alti di un gene coinvolto nella morte cellulare, nota anche come apoptosi.

I ricercatori hanno quindi esaminato se cambiamenti simili sono stati osservati nei topi con o senza danno renale. I ricercatori hanno iniettato ai topi il farmaco chemioterapico cisplatino per indurre danno renale.

I topi con danno renale hanno anche mostrato livelli di NAD più bassi e cambiamenti nei metaboliti coinvolti nelle vie di sintesi del NAD che erano simili a quelli osservati negli esseri umani. L’esame delle vie di espressione genica nei topi ha rivelato una ridotta espressione degli enzimi coinvolti nel NAD di nuovo via di sintesi. Al contrario, cambiamenti simili erano assenti nel percorso di salvataggio.

Effetti protettivi dei precursori NAD

I ricercatori affermano che questi risultati suggeriscono che la lesione renale non ha influito sulla funzione del percorso di salvataggio del NAD.

Pertanto, suggeriscono che l’integrazione con precursori NAD utilizzati dal percorso di salvataggio potrebbe potenzialmente migliorare gli effetti della lesione renale.

In effetti, il trattamento con NMN o NR, iniziato immediatamente prima dell’iniezione di cisplatino, ha contribuito a ridurre gli effetti del danno renale nei topi. In particolare, l’integrazione con NMN o NR ha comportato un minor numero di segni patologici di danno tubulare e una minore espressione di marcatori di danno tissutale e morte cellulare nei tubuli renali. Inoltre, questi precursori del NAD hanno contribuito a normalizzare i livelli di NAD nel rene.

Il trattamento dei topi con cisplatino ha portato alla disfunzione mitocondriale e l’integrazione con precursori NAD ha protetto contro la compromissione mitocondriale e ha contribuito ad attenuare i cambiamenti nelle vie metaboliche.

Il danno renale indotto dal cisplatino ha portato all’aumentata espressione di geni associati all’infiammazione e all’infiltrazione del tessuto renale con cellule immunitarie. L’integrazione del precursore NAD ha contribuito a ridurre queste risposte infiammatorie nei topi con danno renale indotto da cisplatino.

Tra i geni associati all’infiammazione che hanno mostrato un’espressione elevata c’erano geni per proteine ​​come RIG-I che possono rilevare l’RNA virale nella cellula durante l’infezione virale e aiutare a suscitare una risposta immunitaria. Un precedente studio dimostrato che la fuoriuscita di RNA dai mitocondri può anche stimolare l’espressione del DDX58 gene che codifica per la proteina RIG-I.

Coerentemente con questo, hanno detto i ricercatori, hanno scoperto che il danno renale indotto dal cisplatino ha portato alla fuoriuscita di RNA dai mitocondri, stimolando successivamente DDX58 espressione. Inoltre, la riduzione dei livelli di NAD nelle cellule renali di topi in coltura mediante l’inibizione di un enzima coinvolto nella sintesi di NAD ha portato ad un aumento dell’espressione di DDX58. Al contrario, i precursori del NAD hanno ripristinato i livelli di NAD e impedito la fuoriuscita di RNA dai mitocondri nel citoplasma, inibendo così l’attivazione di RIG-I.

I ricercatori hanno scoperto che i livelli di NAD nei reni umani erano associati ai livelli di espressione di DDX58, il gene che codifica per RIG-I e altri geni coinvolti nel rilevamento dell’RNA citosolico. Inoltre, DDX58 i livelli di espressione genica erano associati a un declino della funzione renale e segni di danno renale.

I ricercatori hanno affermato che questi risultati suggeriscono che la malattia renale negli esseri umani può anche portare a un calo dei livelli di NAD, causando successivamente l’attivazione di un percorso simile che coinvolge l’attivazione del percorso di rilevamento dell’RNA citosolico e l’infiammazione.

Implicazioni dello studio sulle malattie renali

Questi risultati potrebbero potenzialmente informare lo sviluppo di terapie per le malattie renali, secondo la dott.ssa Diane Triolo, nefrologa dell’Holy Name Medical Center di Teaneck, nel New Jersey.

“Questo studio ha il potenziale per cambiare il modo in cui ci avviciniamo al trattamento delle malattie renali”, ha detto Notizie mediche oggi. “A partire da ora, i nostri trattamenti si sono concentrati sulla cura delle malattie che colpiscono il rene – ad esempio, migliorando il controllo del diabete e della pressione arteriosa – ma i nefrologi sono stati limitati nelle risorse per il trattamento del rene stesso”.

“Questo studio ha dimostrato un potenziale nuovo percorso nel trattamento identificando la deplezione di NAD così come il rilascio citosolico di RNA mitocondriale e l’attivazione di RIG-I come causa di danno renale. Identificando questi percorsi, il trattamento futuro della malattia renale è notevolmente migliorato prendendo di mira queste aree e portando speranza e potenziali cure ai milioni di persone colpite”, ha aggiunto Triolo.

“Questa ricerca rivoluzionaria apre nuove strade per esplorare il ruolo del NAD nelle malattie renali e potenzialmente apre la strada a nuovi trattamenti”, ha osservato Suztak. “Sebbene siano necessarie ulteriori indagini, questi risultati offrono speranza per futuri progressi nella gestione e nella prevenzione delle malattie renali”.