- Due innovativi approcci terapeutici basati su CRISPR per il morbo di Alzheimer sono stati svelati durante l’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2023 ad Amsterdam.
- Un metodo prende di mira il gene APOE-e4, un importante fattore di rischio genetico per l’Alzheimer, con l’obiettivo di mitigarne gli effetti.
- L’altro metodo si concentra sulla riduzione della produzione di beta-amiloide, una proteina dannosa associata alla malattia.
- Questi sviluppi sono promettenti per l’avanzamento delle opzioni terapeutiche e danno speranza alle persone colpite dall’Alzheimer.
CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), un sistema di editing genetico, è un metodo che gli scienziati usano per modificare i geni.
CRISPR è come un paio di minuscole forbici molecolari che effettuano un taglio mirato in una posizione specifica di una sequenza di DNA.
Una volta che il DNA è stato tagliato, gli scienziati possono sostituire i geni difettosi con uno sano, rimuovere i geni problematici o persino introdurre del tutto nuovi geni.
CRISPR ha il potenziale per aiutarci a comprendere meglio le malattie genetiche e sviluppare nuovi trattamenti o aiutare ad accelerare l’identificazione di bersagli farmacologici, accelerando infine il processo di scoperta dei farmaci.
Recentemente, gli scienziati hanno svelato due nuovi approcci terapeutici basati su CRISPR per curare e prevenire l’Alzheimer alla conferenza internazionale dell’Associazione Alzheimer (AAIC) 2023, tenutasi ad Amsterdam.
Diminuzione della produzione di amiloide-beta dopo CRISPR
Come parte del primo studio, i ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno sviluppato una tecnica di editing genetico utilizzando CRISPR che mira specificamente alla proteina precursore dell’amiloide (APP), che svolge un ruolo fondamentale nell’Alzheimer.
Il gene APP produce diversi prodotti, alcuni dei quali sono protettivi (sAPPa), mentre altri, come la beta-amiloide, sono associati a patologie.
Questo approccio mira a diminuire la produzione di beta-amiloide promuovendo al contempo azioni neuroprotettive. Per testare la loro strategia, i ricercatori hanno condotto esperimenti su topi con malattia di Alzheimer.
Hanno scoperto che il trattamento CRISPR ha comportato una riduzione delle placche di beta-amiloide, una diminuzione dei marcatori di infiammazione cerebrale, un aumento dei prodotti APP neuroprotettivi e miglioramenti nella funzione comportamentale e del sistema nervoso.
È importante sottolineare che l’editing CRISPR non ha causato effetti collaterali indesiderati nei topi sani.
Il dottor Brent Aulston, autore principale e studioso post-dottorato presso l’Altman Clinical and Translational Research Institute della UC San Diego, ha dichiarato Notizie mediche oggi che “l’idea della nostra terapia è utilizzare CRISPR per introdurre un cambiamento nel genoma del paziente che sia protettivo contro il morbo di Alzheimer”.
“Finora, abbiamo testato questo approccio nei topi che hanno le stesse caratteristiche della malattia dei malati di Alzheimer umani e abbiamo scoperto che la nostra terapia riduce i marcatori della malattia. Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali indesiderati”, ha affermato.
“La nostra terapia CRISPR è stata progettata in modo da poter essere applicata a tutte le forme di malattia di Alzheimer (cioè tipi familiari e sporadici). Attualmente stiamo lavorando per tradurre questo approccio dal laboratorio alla clinica con l’obiettivo che la nostra terapia genica basata su CRISPR diventi un giorno un’opzione terapeutica per la malattia”.
— Dott. Brent Aulston
CRISPR può diminuire l’espressione del gene APOE
In un altro studio, un team di ricercatori della Duke University ha sviluppato un potenziale approccio terapeutico utilizzando CRISPR per colpire un fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer chiamato APOE-e4.
L’ereditarietà di questo gene aumenta la probabilità di sviluppare l’Alzheimer, con una copia di APOE-e4 che aumenta il rischio da due a tre volte e due copie che amplificano ulteriormente il rischio da circa otto a dodici volte.
I ricercatori hanno utilizzato una piattaforma di terapia dell’epigenoma basata sulla strategia di modifica CRISPR/dCas9 per abbassare i livelli di APOE-e4.
Il loro candidato principale ha dimostrato un successo significativo nella riduzione dei livelli di APOE-e4 nelle cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo
È importante sottolineare che questo approccio non ha influenzato i livelli di altre varianti di APOE che si ritiene abbiano un effetto neutro o protettivo.
APOE, il più forte fattore di rischio genetico per l’Alzheimer
Il dottor Ornit Chiba-Falek, professore presso l’Alzheimer’s Disease Research Center e Center for Genomic and Computational Biology, Duke University Medical Center, coautore senior dello studio, ha affermato di aver sviluppato questa nuova piattaforma terapeutica per l’Alzheimer basata sull’editing genetico tecnologia.
“La piattaforma riduce l’espressione dell’APOE, il più forte fattore di rischio genetico per l’Alzheimer, chiudendo la regione genomica che circonda il gene rendendolo meno accessibile per il meccanismo trascrizionale”, ha affermato il dott. Chiba-Falek.
“Questo studio fornisce verifica teorica per la nostra strategia terapeutica in entrambi i modelli cellulari e roditori basati sull’uomo, dimostrando l’efficacia e gli effetti benefici legati alla patologia di Alzheimer”, ha aggiunto.
“L’APOE è un nuovo bersaglio terapeutico emergente per il morbo di Alzheimer. I risultati di questo studio hanno posto le basi per la terapia genica nell’Alzheimer e forniscono le basi per far avanzare questa terapia dell’epigenoma mirata all’APOE verso gli studi clinici e, in definitiva, la medicina di precisione nell’Alzheimer”.
— Dott.ssa Ornit Chiba-Falek
Proof-of-concept, quindi sono necessarie ulteriori ricerche
Raymond J. Tesi, MDm CEO e Chief Medical Officer di INmune Bio, ha detto MNT che “questa tecnologia è affascinante e promettente”.
“Tuttavia, la malattia di Alzheimer potrebbe non essere il posto migliore per applicare CRISPR in questo momento”, ha detto il dottor Tesi.
“Trattare [Alzheimer’s] pazienti con CRISPR per prevenire la formazione di ulteriore amiloide è una strategia confusa. A quanto ho capito, la terapia CRISPR interromperà la produzione di amiloide ma non rimuoverà l’amiloide per i pazienti con [Alzheimer’s]. Il ruolo della terapia mirata all’amiloide non è quello di rimuovere l’amiloide dal cervello? L’interruzione della produzione di amiloide ha lo stesso vantaggio della rimozione dell’amiloide dal cervello? Non lo so», disse.
“Questo risultato è abbastanza buono per eseguire una sperimentazione clinica? Credo che sia ingenuo presumere che prevenire una maggiore produzione di amiloide avrà gli stessi benefici terapeutici della rimozione dell’amiloide dal cervello. O ho bisogno di più informazioni o questa strategia terapeutica ha bisogno di più ricerche.
— Dott. Raymond J. Tesi
Considerando il secondo approccio, il Dr. Tesi ha affermato: “
“Inoltre, non capiamo cosa faccia l’ApoE4. Cioè, l’ApoE4 è associato a una patologia che causa [Alzheimer’s] o l’ApoE4 è la causa del declino cognitivo? A mio parere, è necessario svolgere ulteriori ricerche per comprendere meglio se l’impatto del ‘silenziamento’ dell’ApoE4 prima di applicarlo agli esseri umani”, ha affermato.
“Credo che sia giunto il momento di espandere i nostri sforzi oltre le strategie terapeutiche mirate all’amiloide: sappiamo quanto funzioni bene. L’ApoE4 è un obiettivo interessante che merita ulteriori studi”.
— Dott. Raymond J. Tesi
“Ci sono molti altri obiettivi su cui vale la pena pensare. Ci piace la neuroinfiammazione e disponiamo di dati a supporto di tale strategia terapeutica”, ha aggiunto il dott. Tesi.
Costo un altro fattore che deve essere considerato
Il Dott. Tesi ha anche sottolineato come il costo sia un fattore importante da considerare nelle terapie geniche. Attualmente, tutte le terapie geniche disponibili hanno un prezzo di milioni di dollari.
La comunità dell’Alzheimer ritiene che il costo del lecanemab (Leqembi) a 26.500 dollari all’anno sia già gravoso. Si prevede che una terapia CRISPR anti-amiloide sarà ancora più costosa dei trattamenti a base di anticorpi.
Questo problema pratico riguarda pazienti, pagatori e governi, poiché il costo delle terapie, in particolare quelle preventive, dovrebbe essere inferiore ai costi del trattamento.
Sarà importante bilanciare il fascino della nuova tecnologia con la sua applicazione pratica.
In definitiva, queste strategie terapeutiche sono allo stadio di prova del concetto e sono necessarie ulteriori ricerche.
Non solo per continuare a studiare obiettivi terapeutici appropriati, ma anche per considerare le sfide pratiche e finanziarie di fornire questi tipi di terapia nella pratica.
